量子力学/分子力学结合活化应变模型揭示SalL氯代酶反应机制与选择性

研究人员通过量子力学/分子力学(QM/MM)计算和活化应变模型，深入探究了氯代酶SalL催化S-腺苷甲硫氨酸(SAM)转化为5′-氯-5′-脱氧腺苷的SN2反应机制。研究发现TPSSh(BJ)泛函计算结果最接近实验值(20.1 vs 19.9 kcal mol-1)，揭示了氯离子与Gly131/Tyr130主链酰胺相互作用的优化构型是降低能垒的关键，而氟化反应活性缺失源于卤素结合位点的过度稳定化。该研究为理解酶催化卤代反应的选择性提供了重要理论依据。

　　

这项研究如同在分子尺度架设了一台高速摄像机，生动捕捉了氯代酶SalL催化过程中的精彩瞬间。科研人员采用量子力学/分子力学(QM/MM)这对黄金搭档，配合活化应变模型这一"分子手术刀"，精准剖析了S-腺苷甲硫氨酸(SAM)变身5′-氯-5′-脱氧腺苷的S_N2反应全过程。

研究团队测试了14种密度泛函，发现TPSSh(BJ)这位"计算能手"给出的能垒(20.1 kcal mol^-1)最接近实验值(19.9 kcal mol^-1)。就像解锁酶的三位密码，他们发现了氯离子与卤素口袋相互作用的三种构型，其中最优构型展现出氯离子与Gly131和Tyr130主链酰胺的完美"分子探戈"。

通过反应力分析和能量分解，研究揭示了有趣的"分子经济学"：卤素结合位点过度稳定反而会抬高能垒，这解释了为何氟离子在这里"碰壁"；而亲核试剂-亲电试剂间的轨道相互作用就像高效的"分子快递员"，在氯代过程中持续输送稳定化能量。这些发现为理解酶催化卤代反应的选择性谱写了一部精彩的"分子侦探小说"。