综述：Fontan循环中内皮功能障碍的病理生理学：从实验室到临床再回归研究

这篇综述系统阐述了Fontan术后患者肺循环与体循环内皮功能障碍（ED）的病理机制，强调非搏动性血流、慢性缺氧、炎症反应和凝血异常等多因素通过影响一氧化氮（NO）、内皮素-1（ET-1）、血管内皮生长因子（VEGF）等关键分子通路，导致进行性血管病变和终末器官损伤。作者团队基于最新证据提出，靶向内皮功能可能成为延缓Fontan循环衰竭的新策略，并为未来研究指明方向。

　　

Fontan循环的独特血流动力学特征

作为单心室复杂心脏畸形的终极手术方案，Fontan术通过建立静脉-肺动脉直接连接，在缺乏肺动脉下心室的情况下形成串联循环。这种"肺新门户系统"使中心静脉压（CVP）成为肺血流主要驱动力，而肺血管床则成为决定循环效率的关键瓶颈。当肺血管阻力（PVR）或心室充盈压升高时，CVP代偿性增高以维持跨肺压差，但超过18-20 mmHg时将引发进行性终末器官功能障碍。

肺循环内皮功能障碍的三大机制

非搏动性血流的影响

手术造成的非生理性非搏动性肺血流，通过降低剪切应力导致内皮型一氧化氮合酶（eNOS）表达下调。实验证实，搏动性血流通过PI3K/Akt通路促进eNOS磷酸化，而非搏动性环境则减少NO介导的血管舒张，诱发血管平滑肌细胞凋亡和内膜纤维化。临床观察显示，Fontan患者对乙酰胆碱（内皮依赖性血管扩张剂）反应减弱，而对硝酸甘油（内皮非依赖性）反应保留，证实了选择性内皮功能损伤。

肝因子假说与肺动静脉畸形（PAVMs）

肝静脉血流缺失与PAVMs发生密切相关，特别是在Kawashima术后患者中。研究提出"肝因子"可能通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）的miRNA或内皮抑素（XVIII胶原片段）来维持肺血管稳态。当肝血流绕过肺循环时，这种抑制解除导致异常血管新生。

多因素协同作用

慢性低肺血流、长期低氧血症、主肺侧支循环等因素共同促进肺血管病变（PVD）。值得注意的是，即使轻度PVR升高也可导致心输出量显著波动，凸显肺血管床在Fontan循环中的核心地位。

体循环内皮损伤的分子网络

NO/ET-1平衡破坏

Fontan患者血浆中不对称二甲基精氨酸（ADMA）和对称二甲基精氨酸（SDMA）水平升高，通过抑制eNOS减少NO生成。同时，内皮素-1（ET-1）水平升高与PVR呈正相关，形成血管收缩恶性循环。

慢性缺氧的级联反应

尽管术后氧饱和度可能改善，局部组织缺氧仍持续存在。缺氧诱导因子（HIF）通过减少eNOS转录、消耗四氢生物蝶呤（BH₄）和L-精氨酸，导致eNOS解偶联产生超氧化物而非NO。HIF-1α/HIF-β异源二聚体还激活核因子κB（NF-κB），促进ET-1、VEGF等基因表达。

炎症与凝血异常

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、半乳糖凝集素-3等炎症标志物升高，与颈-股脉搏波传导速度（PWV）正相关。凝血系统呈现矛盾状态：抗凝蛋白（蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ）减少伴凝血因子（FII、FV等）降低，但血小板活化标志物（sP-选择素、sCD40L）和纤溶抑制物（PAI-1）增加，形成易栓倾向。

临床转化与未来方向

现有肺动脉高压靶向药物对Fontan患者效果有限，可能与内皮功能障碍的多因素本质有关。运动康复通过增强eNOS活性和内皮祖细胞（EPCs）动员显示潜力，相关临床试验（如RE-ENERGIZE研究）正在进行。未来研究应聚焦：①精准识别内皮损伤生物标志物组合 ②开发靶向NO/HIF/VEGF通路的特异性治疗 ③探索运动干预对血管功能的长期影响。

Fontan循环的内皮功能障碍呈现肺循环与体循环交互影响的复杂图景，这种血管病变可能是连接血流动力学异常与终末器官损伤的关键环节。深入理解其分子机制将为改善这类特殊人群的长期预后开辟新途径。