靶向COX-1/PGE2/EP2信号通路：揭示神经炎症调控新机制及阿尔茨海默病治疗潜力

本研究针对阿尔茨海默病(AD)神经炎症机制，通过构建5×FAD/COX-1 KO小鼠模型，首次阐明COX-1通过PGE2/EP2-cAMP-PKA-NF-κB p65轴激活NLRP3炎症小体的分子机制。研究发现COX-1缺失可重塑小胶质细胞表型、减少Aβ斑块沉积并改善认知功能，为AD治疗提供新靶点。论文发表于《Translational Neurodegeneration》。

　　

在神经退行性疾病研究领域，阿尔茨海默病(AD)犹如一座难以攻克的堡垒，全球约5500万患者正遭受记忆丧失的折磨。随着人口老龄化加剧，这个数字预计将在205年飙升至1.39亿。尽管科学界已确认β淀粉样蛋白(Aβ)沉积和tau蛋白缠结是AD的病理标志，但近年来，神经炎症作为"第三大病理支柱"的地位日益凸显。小胶质细胞作为中枢神经系统的免疫哨兵，其异常激活会释放大量炎症因子，形成慢性神经炎症微环境，加速神经元损伤。然而，调控小胶质细胞极化状态的关键分子开关仍不明确。

在这项发表于《Translational Neurodegeneration》的研究中，Jie Wang等科学家将目光聚焦于环氧合酶-1(COX-1)——这个在神经炎症中异常活跃的酶分子。既往研究发现，阿司匹林作为非选择性COX抑制剂可延缓AD进展，但具体是通过抑制COX-1还是COX-2发挥作用尚存争议。更引人深思的是，COX-1在AD患者脑组织中显著上调，且主要定位于小胶质细胞，提示其可能参与调控神经炎症过程。但COX-1如何影响小胶质细胞表型转换？其下游信号通路如何介导Aβ清除障碍？这些问题成为破解AD神经炎症机制的关键谜题。

为解答这些科学问题，研究人员采用多组学联用策略：通过单细胞测序分析人类AD脑组织和小鼠模型中COX-1的表达谱；构建5×FAD/COX-1基因敲除(KO)小鼠模型；运用高通量液相色谱-质谱联用技术检测前列腺素水平；结合免疫荧光染色和三维形态重建分析小胶质细胞动态变化；通过药理学手段干预PGE₂/EP2信号通路；并采用Morris水迷宫等行为学测试评估认知功能。研究队列包括3/6/9月龄的野生型、5×FAD和5×FAD/COX-1 KO小鼠，每组10只。

COX-1在AD相关小胶质细胞中特异性高表达

单细胞测序数据显示，COX-1在AD患者和小鼠模型的微胶质细胞中特异性富集，而COX-2主要存在于神经元。免疫荧光共定位证实，90%的COX-1⁺细胞与Iba1⁺小胶质细胞共标，与星形胶质细胞、神经元或内皮细胞的共标率不足5%。值得注意的是，5×FAD小鼠海马区COX-1表达呈现年龄依赖性增长，3月龄时已较野生型升高2.1倍，至9月龄达4.3倍。

COX-1缺失重塑小胶质细胞表型

在9月龄5×FAD小鼠中，小胶质细胞呈现典型的阿米巴样形态，分支端点减少62%，而COX-1 KO使细胞恢复为分枝状。分子水平上，KO使促炎标志物CD68⁺细胞减少57%，同时使抗炎标志物Arg1⁺细胞增加2.8倍。转录组分析显示，Tnf-α、iNOS等促炎因子下调，而CD206、IL-10等抗炎因子上调。

COX-1/PGE₂/EP2轴驱动Aβ病理

质谱分析发现5×FAD小鼠海马区PGE₂水平升高3.2倍，COX-1 KO使其恢复正常。机制研究表明，PGE₂通过EP2受体激活cAMP-PKA-NF-κB p65信号轴，进而触发NLRP3炎症小体组装和IL-1β释放。使用EP2激动剂ONO-AE1-259处理可逆转KO的有益效应，使Aβ斑块面积重新增加85%。

认知功能改善与安全性验证

行为学测试显示，9月龄5×FAD/COX-1 KO小鼠在Morris水迷宫中找到隐藏平台的潜伏期缩短42%，新物体识别指数提高35%。重要