线粒体钙单向转运体通过诱导Ca2+超载和SIRT5蛋白泛素化促进MSU晶体炎症的分子机制研究

本研究针对痛风性炎症中MSU晶体诱导的线粒体功能障碍这一关键问题，揭示了线粒体钙单向转运体(MCU)通过双重机制调控NLRP3炎症小体活化的新机制。研究人员发现MCU不仅介导线粒体Ca2+超载，还通过TRIM21-SIRT5信号轴促进SIRT5蛋白降解，为痛风治疗提供了新的潜在靶点。该成果发表于《Arthritis Research & Therapy》，具有重要临床转化价值。

　　

痛风作为全球发病率持续攀升的代谢性炎症疾病，其发病核心是单钠尿酸盐(MSU)晶体沉积引发的NLRP3炎症小体过度激活。尽管已知线粒体功能障碍在炎症反应中起关键作用，但线粒体钙稳态调控机制在痛风中的具体作用仍是未解之谜。更引人深思的是，临床数据显示痛风患者常合并高血压、糖尿病等代谢异常，提示其发病机制可能涉及更深层次的代谢调控网络。

为破解这一科学难题，Qingqing Yu等研究团队在《Arthritis Research & Therapy》发表的重要研究中，首次系统阐明了线粒体钙单向转运体(MCU)通过双重分子机制调控MSU晶体诱导的炎症反应。这项研究不仅揭示了MCU介导的线粒体Ca²⁺超载是痛风炎症的关键驱动因素，更意外发现了MCU作为支架蛋白调控TRIM21-SIRT5相互作用的新功能，为理解代谢-炎症交叉调控提供了全新视角。

研究采用骨髓来源巨噬细胞(BMDMs)、野生型(MCU^+/+)和MCU敲除(MCU^-/-)小鼠模型，结合免疫共沉淀、蛋白质组学、线粒体功能检测等技术体系。通过构建MSU晶体诱导的小鼠腹膜炎和关节炎模型，结合细胞分子生物学实验，系统评估了MCU在痛风炎症中的作用机制。

MSU晶体刺激上调MCU表达并触发线粒体Ca²⁺超载

研究发现MSU晶体刺激显著上调MCU表达，导致线粒体Ca²⁺浓度异常升高。通过Rhod-2 AM探针检测证实，MCU敲除或抑制剂Ru360处理均可有效阻断这一过程。

MCU敲除保护线粒体结构和动力学

透射电镜和MitoTracker染色显示，MCU缺失显著改善MSU晶体导致的线粒体碎片化，维持嵴结构完整性。机制上，MCU敲除增强AMPK磷酸化(p-AMPK)，抑制Drp1 Ser616位点磷酸化(p-Drp1)，从而逆转线粒体过度分裂。

MCU调控TRIM21-SIRT5信号轴的新机制

蛋白质组学分析发现MCU缺失显著上调SIRT5表达。深入机制研究表明，MCU促进E3泛素连接酶TRIM21与去琥珀酰化酶SIRT5的相互作用，加速SIRT5的泛素化降解。免疫共沉淀证实MSU晶体刺激增强MCU-TRIM21-SIRT5三元复合物形成，而MCU敲除则破坏该相互作用。

MCU缺失缓解MSU晶体诱导的炎症反应

在动物模型中，MCU^-/-小鼠表现出显著减轻的炎症细胞浸润和IL-1β产生。免疫荧光显示其关节组织中MPO⁺中性粒细胞和CD68⁺巨噬细胞浸润明显减少，同时TRIM21表达下调而SIRT5表达恢复。

这项研究创新性地揭示了MCU在痛风炎症中的双重调控机制：一方面通过经典线粒体Ca²⁺摄取功能导致氧化应激和NLRP3炎症小体活化；另一方面作为支架蛋白促进TRIM21介导的SIRT5降解。这不仅为理解痛风发病机制提供了新视角，更提示MCU-TRIM21-SIRT5信号轴可能成为治疗痛风及其他代谢性炎症疾病的潜在靶点。特别是发现MCU的支架功能独立于其离子通道活性，为开发特异性抑制剂提供了新思路。该研究将线粒体代谢调控与先天免疫应答紧密联系，为代谢-炎症交叉研究领域做出了重要贡献。