综述：表观遗传调控在铜死亡、铁死亡和NETosis对自身免疫疾病发病机制中的作用

这篇综述系统探讨了铁死亡（Ferroptosis）、铜死亡（Cuproptosis）和NETosis三种非凋亡性程序性细胞死亡方式与自身免疫疾病（AD）的关联，从表观遗传学角度（miRNA、DNA甲基化、组蛋白修饰等）解析其分子机制，并展望了免疫检查点靶向治疗的潜力，为AD防治提供了新思路。

　　

非凋亡性细胞死亡与自身免疫疾病的交汇

近年来，铁死亡（Ferroptosis）、铜死亡（Cuproptosis）和NETosis作为非凋亡性程序性细胞死亡的重要形式，在自身免疫疾病（AD）领域引发广泛关注。铁死亡以铁依赖性脂质过氧化为特征，涉及谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和System Xc^-通路失衡；铜死亡则由铜离子超载触发，与线粒体三羧酸循环异常密切相关；而NETosis则是中性粒细胞释放染色质网状结构（NETs）的独特死亡方式。这三种死亡途径通过破坏免疫稳态，共同参与AD的发生发展。

表观遗传学的调控网络

表观遗传机制在三种细胞死亡与AD的关联中扮演核心角色。DNA甲基化通过沉默GPX4等基因促进铁死亡；组蛋白去乙酰化酶（HDAC）调控铜转运蛋白ATP7B的表达，影响铜死亡进程；长链非编码RNA（lncRNA）如NEAT1可激活NETosis相关炎症小体。值得注意的是，miR-137通过靶向SLC7A11（System Xc^-亚基）同时调控铁死亡和T细胞活化，揭示了表观遗传交叉调控的复杂性。

疾病特异性分子图谱

在系统性红斑狼疮（SLE）中，NETosis释放的自身抗原与抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）形成正反馈循环；类风湿关节炎（RA）患者的滑膜细胞表现出显著的铁死亡特征，与白细胞介素-1β（IL-1β）的组蛋白H3K27me3修饰异常相关；而原发性胆汁性胆管炎（PBC）则观察到铜死亡特异性线粒体嵴溶解现象。这些发现为AD的分子分型提供了新依据。

治疗靶点的转化前景

靶向调控三种细胞死亡的免疫检查点成为治疗AD的新策略。铁死亡抑制剂Ferrostatin-1可缓解实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型症状；铜螯合剂青霉胺通过降低铜离子水平改善PBC肝损伤；而PAD4抑制剂阻断NETosis关键酶，在SLE治疗中显示出潜力。表观遗传药物如DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi）和组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）的多靶点调控特性，更展现出协同治疗优势。

未来研究需进一步明确三种死亡方式在特定AD亚型中的权重，开发精准的表观遗传编辑工具，并探索其与肠道菌群等新兴因素的互作网络，为突破AD治疗瓶颈提供更多可能。