MRPL13通过SLC25A6抑制mPTP开放增强线粒体功能并促进卵巢癌进展的机制研究

本研究针对卵巢癌(OC)中线粒体功能失调与肿瘤进展的关联机制，揭示了线粒体核糖体蛋白L13(MRPL13)通过泛素化降解SLC25A6抑制线粒体通透性转换孔(mPTP)开放的分子通路。研究人员发现MRPL13在OC组织中高表达且与不良预后相关，通过K48连接泛素化促进SLC25A6降解，从而维持线粒体膜电位、减少活性氧(ROS)积累并抑制细胞凋亡。该研究为OC预后评估和靶向治疗提供了新靶点，发表于《Cell Death and Disease》。

　　

卵巢癌作为妇科恶性肿瘤中的"沉默杀手"，其高死亡率主要源于晚期诊断和化疗耐药。尽管线粒体能量代谢异常已被认为是肿瘤恶性进展的关键因素，但具体调控机制仍不明确。线粒体核糖体蛋白家族(MRPs)在维持线粒体稳态中发挥重要作用，其中MRPL13在多种癌症中异常表达，但其在卵巢癌中的功能尚未阐明。同时，线粒体通透性转换孔(mPTP)作为调控细胞存亡的"分子开关"，其异常开放会导致线粒体膜电位崩溃和细胞凋亡，然而mPTP在卵巢癌中的调控网络仍存在研究空白。

为探究这些问题，研究人员首先通过生物信息学分析和191例临床样本验证了MRPL13在卵巢癌中的表达特征及预后价值。随后采用CCK-8、EdU、Transwell等实验评估MRPL13对肿瘤恶性行为的影响，并利用Seahorse能量代谢分析仪、JC-1染色、钙黄绿素AM探针等技术检测线粒体功能。通过免疫共沉淀(Co-IP)结合质谱技术筛选互作蛋白，并采用分子对接和免疫荧光验证蛋白相互作用。最后通过裸鼠移植瘤模型在体内验证MRPL13的促癌作用。

MRPL13在卵巢癌中高表达且预示不良预后

临床样本分析显示MRPL13在恶性卵巢肿瘤中的阳性率达93.86%，显著高于良性组(41.94%)和正常组(30.77%)。TCGA数据证实MRPL13高表达患者总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)显著缩短。多因素Cox分析表明MRPL13是独立预后因素。

MRPL13促进卵巢癌细胞恶性表型

体外实验显示MRPL13过表达可增强OC细胞增殖、迁移和侵袭能力，抑制凋亡；而敲低MRPL13则产生相反效应。裸鼠模型中MRPL13过表达使肿瘤体积增大2.1倍，Ki-67阳性率显著升高。

MRPL13调控线粒体功能的核心机制

功能富集分析发现MRPL13共表达基因显著富集于氧化磷酸化(OXPHOS)和泛素-蛋白酶体通路。实验证实MRPL13敲低导致ATP产量下降38%、ROS升高2.3倍、线粒体膜电位丧失。电镜观察显示MRPL13缺陷引起线粒体嵴结构破坏和肿胀。

MRPL13-SLC25A6-mPTP轴的作用机制

质谱鉴定出SLC25A6(ANT3)是MRPL13的关键互作蛋白。分子对接显示MRPL13的215-414氨基酸区域与SLC25A6的201-298位点紧密结合。MRPL13通过K48连接泛素化促进SLC25A6降解，半衰期从9.2小时缩短至4.5小时。这种调控抑制了mPTP异常开放，使细胞色素c(Cyt c)释放减少42%。

靶向干预的转化价值

使用mPTP抑制剂环孢素A(CsA)可逆转SLC25A6过表达引起的线粒体功能障碍，证实该通路的可靶向性。临床样本中MRPL13与SLC25A6表达呈显著负相关(r=?0.682)，为生物标志物开发提供依据。

这项研究首次阐明MRPL13通过泛素化降解SLC25A6抑制mPTP开放的分子机制，为理解卵巢癌中线粒体代谢重编程提供了新视角。该发现不仅解释了MRPL13促进肿瘤进展的深层原因，更揭示了mPTP调控网络在癌症中的关键地位。从转化医学角度看，MRPL13-SLC25A6相互作用界面的发现为开发小分子抑制剂提供了精确靶点，而mPTP开放状态的动态监测可能成为化疗敏感性预测的新指标。研究也存在一定局限，如未鉴定参与SLC25A6泛素化的特定E3连接酶，这将是未来研究的重要方向。总体而言，该成果为卵巢癌的精准治疗开辟了以线粒体功能调控为核心的新策略。