脂肪细胞来源IL6与三阴性乳腺癌细胞CXCL1共激活STAT3/NF-κB通路介导细胞间对话的机制研究

本研究揭示了肥胖背景下脂肪细胞与三阴性乳腺癌(TNBC)细胞通过IL6/CXCL1-STAT3/NF-κB p65信号轴形成的恶性循环机制。研究人员通过建立共培养模型和肥胖小鼠模型，发现脂肪细胞分泌的IL6激活TNBC细胞STAT3/NF-κB通路促进CXCL1分泌，而肿瘤源性CXCL1又通过CXCR2受体反馈激活脂肪细胞STAT3/NF-κB通路增加IL6分泌，形成正反馈循环。该研究为肥胖相关TNBC的靶向治疗提供了新思路，发表于《Cell Death Discovery》。

　　

在肿瘤微环境(TME)的复杂生态系统中，脂肪细胞与癌细胞的相互作用日益受到关注。三阴性乳腺癌(TNBC)作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，其与肥胖的关联性已得到流行病学证实——BMI>40 kg/m²的患者死亡风险高达2.12倍。然而，脂肪细胞如何与TNBC细胞"狼狈为奸"促进肿瘤进展，其分子机制尚未完全阐明。Guo-Tian Ruan团队发表在《Cell Death Discovery》的研究，首次揭示了脂肪细胞源性IL6与TNBC细胞源性CXCL1通过STAT3/NF-κB p65通路形成的双向对话机制，为破解肥胖相关TNBC的治疗困境提供了新靶点。

研究人员采用跨物种验证策略，同时使用人源脂肪干细胞(hADSC)和小鼠3T3-L1脂肪细胞与MDA-MB-468/MDA-MB-231细胞建立共培养体系。通过转录组测序筛选关键分子，结合ELISA、Western blotting和免疫荧光等技术验证蛋白表达。体内实验采用高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，原位接种TNBC细胞观察肿瘤生长。关键干预手段包括IL6R中和抗体Tocilizumab、CXCR2抑制剂Navarixin及JAK2抑制剂WP1066的应用。

Co-culture with adipocytes can promote the migration and invasion of TNBC cells

研究发现脂肪细胞共培养显著增强TNBC细胞的迁移侵袭能力。Transwell实验显示，与hADSC或3T3-L1共培养的MDA-MB-468细胞侵袭数分别增加2.1倍和1.8倍（P<0.01）。伤口愈合实验证实，共培养24小时后TNBC细胞迁移面积扩大1.5倍。

Chemokines play important roles in the adipocyte-TNBC cell interaction

转录组分析揭示共培养TNBC细胞中778个基因上调，592个基因下调。三组测序数据交叉分析鉴定出53个核心差异基因，富集于IL-17、NF-κB和TNF信号通路。GSEA分析显示"JAK-STAT信号通路"和"NF-κB信号通路"显著激活。

Up-regulation and secretion of CXCL1 in co-cultured TNBC cells and IL6 in co-cultured adipocytes

共培养体系中发现CXCL1在TNBC细胞中的表达上调3.2倍（P<0.001），其分泌量增加2.4倍。脂肪细胞IL6表达提升2.8倍，分泌量增加1.9倍。受体检测显示CXCR2在脂肪细胞、IL6R在TNBC细胞中分别上调2.1和1.7倍。中和抗体实验证实IL6R/CXCR2阻断可分别减少CXCL1和IL6表达达60%。

Activation of STAT3/NF-κB p65 signal pathway in co-cultured TNBC cells

Western blotting显示共培养TNBC细胞中p-JAK2、p-STAT3和p-NF-κB p65蛋白水平分别增加2.3、2.7和2.1倍。免疫荧光证实磷酸化蛋白核转位现象。添加重组IL6可模拟此效应，而Tocilizumab能抑制该通路激活。

WP1066 reduces the migration and invasion abilities of co-cultured TNBC cells

JAK2抑制剂WP1066(2.3μM)使共培养TNBC细胞的侵袭能力降低58%，同时下调MMP7/MMP9表达。机制研究表明WP1066可阻断STAT3/NF-κB p65通路激活，抑制下游MMPs的表达。

Obesity induced by HFD promotes tumor growth in C57 BL/6J mouse

高脂饮食小鼠肿瘤体积比对照组大2.2倍（P<0.01），血清IL6和CXCL1水平分别升高1.8和2.3倍。肿瘤浸润脂肪组织显示更强的STAT3/NF-κB p65通路活化和IL6分泌。

该研究首次阐明脂肪细胞与TNBC细胞通过IL6-CXCL1形成正反馈循环的具体机制：脂肪细胞分泌IL6通过IL6R激活TNBC细胞JAK2-STAT3/NF-κB通路，促进CXCL1表达；CXCL1又通过CXCR2激活脂肪细胞STAT3/NF-κB通路，进一步增加IL6分泌。这种"恶性对话"导致MMP7/MMP9上调，最终增强肿瘤侵袭性。在临床转化方面，研究提示针对IL6R/CXCR2的双重阻断策略可能成为肥胖相关TNBC的潜在治疗选择。特别是对于BMI>30 kg/m²的TNBC患者，联合STAT3抑制剂可能改善预后。该发现不仅为理解肿瘤-脂肪相互作用提供了新视角，也为开发针对肿瘤微环境的精准疗法奠定了理论基础。