知识图谱驱动的血红素-TLR4相互作用在炎症通路中的机制解析与网络重构

这篇研究通过生物表达语言(BEL)标准化构建了更新的血红素知识图谱(HemeKG)，系统整合了血红素(heme)与Toll样受体4(TLR4)相互作用的最新发现，新增AP-1、IL-12等5个关键分子节点，通过KEGG/Reactome/WikiPathways多数据库通路富集验证，为血红素诱导的TLR4炎症信号级联反应提供了更完整的分子图谱，对溶血性疾病和COVID-19等炎症相关疾病的机制研究具有重要价值。

　　

Highlight

本研究通过生物表达语言(BEL)标准化框架，对血红素(heme)与Toll样受体4(TLR4)的相互作用机制进行了系统性解析。最新发现表明，游离血红素通过直接结合TLR4-MD2复合物中关键氨基酸残基（如TLR4的C169/H433，MD2的H44/Y61），诱导受体二聚化并激活下游NF-κB和MAPK信号通路，进而触发TNF-α、IL-6等促炎因子的风暴式释放。这种独特的金属离子配位机制为理解溶血性疾病和败血症中的炎症级联反应提供了分子基础。

Results

更新后的HemeKG知识图谱新增了AP-1、CD86等5个关键分子节点，网络规模扩展至775个节点和2037条边。通路富集分析显示，TLR4信号通路在KEGG、Reactome和WikiPathways三大数据库中均呈现显著富集（p<0.001）。特别值得注意的是，新鉴定的CXCL1趋化因子与血红素诱导的内皮细胞活化密切相关，这为解释COVID-19患者中观察到的血管通透性异常提供了潜在机制。

Discussion

升级版HemeKG首次实现了血红素-TLR4-细胞因子网络的动态建模，揭示出该通路在疟疾和镰状细胞病等溶血性疾病中的核心地位。通过e:BEL Python工具包实现的标准化注释，使得知识图谱能够准确反映血红素与TLR4结合时的铁离子配位化学特性，以及由此引发的TIR结构域构象变化。这项研究不仅为炎症性疾病的治疗靶点筛选提供了新思路，其基于BEL的建模方法更为金属离子介导的免疫识别机制研究建立了范式。