甲基组与转录组整合分析揭示Erdheim-Chester疾病分子图谱：免疫失调与NF-κB通路的新发现

本研究针对Erdheim-Chester病（ECD）这一罕见组织细胞增生症的分子机制展开突破性探索。通过整合137例患者与410例对照的甲基组与转录组数据，首次鉴定出2511个差异甲基化位点和1484个差异表达基因，揭示B细胞异常活化及NF-κB信号通路在ECD发病中的核心作用。研究不仅验证了RAS-RAF-MEK-ERK等经典通路，更通过药物重定位分析提出fostamatinib等新型治疗策略，为这一"炎症-肿瘤"交界性疾病提供了分子分型依据和治疗靶点。

　　

Erdheim-Chester病（ECD）作为罕见的组织细胞增生症，临床表现为从局部病变到全身侵袭的广泛异质性，目前全球仅记录约2000例。这种介于肿瘤与炎症之间的"跨界疾病"存在双重困境：一方面，50-70岁患者中常见的BRAF^V600E等体细胞突变虽解释了部分发病机制，但无法完全阐明疾病异质性；另一方面，尽管靶向MAPK通路的药物已改善预后，仍有患者治疗反应不佳。这种认知空白促使研究者思考：是否存在未被发现的表观遗传调控层？免疫系统哪些组分可能参与致病？

为回答这些问题，跨国团队在《Leukemia》发表了首项ECD多组学研究。研究整合137例患者和410例对照的外周血样本，采用Illumina Methylation EPIC芯片检测85万CpG位点甲基化，RNA-seq分析转录组，通过MatrixEQTL进行甲基化-表达数量性状位点（meQTL）整合分析。特别关注BRAF^V600E突变亚组和治疗干预影响，并利用STRING数据库开展药物重定位预测。

DNA甲基化谱揭示ECD表观遗传特征

分析发现2512个差异甲基化位点（DMPs），60%呈现高甲基化。启动子区DMPs中63.3%为低甲基化，与基因激活相关。值得注意的是，SETBP1基因（ECD全基因组关联研究GWAS已报道风险基因）甲基化异常，且OCT2转录因子结合位点显著富集，提示B细胞分化调控异常。

转录组特征指向免疫-肿瘤交叉通路

1484个差异表达基因（DEGs）中75%上调，PPI网络显示MAP2K2、AKT2等为核心节点。通路分析揭示RAS信号（p=5.85E-08）、EGFR/PDGF等促增殖通路激活，同时TLR、B/T细胞活化通路异常，构建了"突变-表观遗传-免疫失调"的致病轴。

甲基化-转录组整合发现核心调控网络

46个DMPs与29个DEGs存在显著关联：

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  肿瘤抑制基因RNASET2上调与5个CpG位点相关

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  NF-κB负调控因子LRRC14表达升高伴随cg12574437高甲基化（r=0.35）

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  TGFB1上调与cg05217755甲基化正相关，印证其在肿瘤微环境中的作用

BRAF^V600E亚型与治疗影响

尽管BRAF^V600E阳性/阴性组间无显著差异，但各组与对照比较时97%DMPs重叠，提示ECD存在共同表观遗传基础。MAPK抑制剂治疗未显著改变甲基化/转录谱，说明表观遗传改变可能先于治疗干预。

药物重定位开辟治疗新途径

基于整合分析靶点，预测fostamatinib（靶向IKBKB的SYK抑制剂）、磺胺嘧啶等可阻断NF-κB通路，其中fostamatinib兼具调控B细胞活化和Fcγ受体信号的双重机制，与发现的B细胞通路异常高度契合。

这项研究首次绘制ECD多组学图谱，突破性发现包括：1）确立B细胞异常为ECD新特征，通过OCT2介导的IL-5受体调控参与发病；2）阐明NF-κB与MAPK通路交叉对话机制；3）提供fostamatinib等老药新用方案。这些发现不仅解释了ECD"炎症-肿瘤"二元性，更为开发分层治疗策略奠定基础。未来需进一步验证B细胞在组织浸润中的作用，并探索表观遗传标志物对治疗反应的预测价值。