新型2,4-噻唑烷二酮-喹啉杂合分子作为Rev-erbα调节剂治疗糖尿病的研究

本文报道了15种新型喹诺酮-噻唑烷二酮(TZD)杂合分子的设计合成与双靶点抗糖尿病活性研究。通过药效团杂交策略，这些化合物可同时调节核受体REV-ERBα（PDB:8d8i）和抑制α-淀粉酶(PAA)/α-葡萄糖苷酶(IAG)，体外实验显示超过50%的α-淀粉酶抑制率及浓度依赖性α-葡萄糖苷酶抑制效果，为开发兼具昼夜节律调节和血糖控制功能的新型抗糖尿病药物提供了重要线索。

　　

亮点

本研究成功设计合成了一系列基于喹啉的噻唑烷二酮(TZD)衍生物，通过靶向调节REV-ERBα开发新型抗糖尿病策略。分子对接研究使用REV-ERBα晶体结构(PDB:8d8i)发现化合物7e和7h具有超越参考激动剂STL1267的结合亲和力，这些相互作用表明其具有有效的受体调节潜力。

材料与方法

所有起始材料购自Sigma-Aldrich和BDL Pharma公司。反应进程通过薄层色谱(TLC)监测，使用乙酸乙酯-正己烷(1:2)混合溶剂作为洗脱剂。采用LABARD LIM-252型数字熔点仪测定化合物熔点（未校正）。使用Perkin Elmer仪器通过KBr压片法获取FT-IR光谱，核磁共振(NMR)谱图通过标准方法获得。

体外抗糖尿病活性筛选

通过两种体外酶抑制实验评估合成化合物的抗糖尿病潜力：α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶抑制实验。

统计分析

所有实验均进行三次重复，结果以均值±标准误(SEM)表示。使用非线性回归分析确定IC₅₀值。

化学合成

根据计算机模拟研究的良好结果，我们按照方案1所示的路径成功合成了目标化合物。起始原料和中间体（包括5-(喹啉-6-亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮）的制备遵循标准文献方法。最终化合物是通过5-(喹啉-6-亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮(2mmol)与取代烷基和苄基氯在标准条件下反应合成的。

结论

本研究成功设计、合成并初步评估了一系列新型喹啉-噻唑烷二酮(TZD)衍生物，这些化合物通过靶向REV-ERBα展现了新型抗糖尿病策略的应用前景。分子对接研究确认了多个具有强结合亲和力的先导化合物，体外实验证实其对碳水化合物代谢酶的有效抑制，为开发兼具核受体调节和酶抑制功能的多靶点抗糖尿病药物奠定了基础。