新生儿重症监护单元中镇痛镇静药物的负荷剂量策略研究：聚焦低温治疗与极早产儿群体

本研究针对NICU中镇痛镇静药物使用缺乏个体化指导的问题，通过回顾性队列分析2633例患儿数据，首次系统评估了负荷剂量对累计用药量的影响。研究发现吗啡负荷剂量可降低极早产儿36小时内维持剂量(5 vs 10 μg kg-1 h-1)，但总体累计剂量未显著减少。该研究为优化脆弱新生儿群体的精准镇痛方案提供了重要循证依据。

　　

在新生儿重症监护病房(NICU)这个充满生命奇迹与医疗挑战的特殊战场，每一声微弱的啼哭都牵动着医者的心。然而令人揪心的是，这些脆弱的小生命平均每天要经历4-16次疼痛性操作，从简单的采血到复杂的气管插管，这些经历不仅带来即时痛苦，更可能造成长期的神经发育障碍。尤其对于两类特殊群体——胎龄不足28周的极早产儿(EP)和接受低温治疗(TH)的窒息新生儿，他们既对疼痛最为敏感，又因器官发育不成熟或低温影响药物代谢，使得镇痛镇静治疗如同走钢丝：剂量不足无法缓解痛苦，过量又可能导致呼吸抑制或神经毒性。

传统镇痛方案存在两大困境：一方面，新生儿无法言语表达疼痛，依赖COMFORTneo等行为量表评估存在主观性；另一方面，药物代谢随日龄、体重呈非线性变化，标准方案难以个体化。更棘手的是，临床常用的负荷剂量策略——即初始给予较高剂量以快速达到治疗浓度——在新生儿领域缺乏循证指导。这正是Erasmus MC-Sophia儿童医院团队开展这项大规模回顾性研究的初衷。

研究人员调取了2017-2021年间2633例NICU住院患儿的电子病历数据，聚焦825例接受镇痛镇静的新生儿，其中包含142例EP和126例TH患儿。采用量化分析方法，比较了"始终使用"、"从不使用"和"有时使用"负荷剂量三组间的累计药物暴露量，并通过蒙特卡洛模拟验证不同给药方案下的吗啡血药浓度变化。研究特别关注吗啡、芬太尼和咪达唑仑这三种最常用药物在连续输注时的剂量模式。

【主要技术方法】

1. 1.

   回顾性队列设计：分析EHR系统中4年间的临床用药数据

2. 2.

   输注事件定义：将同一药物间隔>8小时的给药视为独立事件

3. 3.

   负荷剂量界定：静脉推注在输注开始/剂量调整后1小时内给予

4. 4.

   统计建模：采用中位数回归校正胎龄、机械通气等混杂因素

5. 5.

   PK模拟：基于已发表模型进行1000次蒙特卡洛模拟

【研究结果】

1. 1.

   总体用药模式：

   • •

     31.3%住院新生儿接受镇痛镇静，吗啡使用率最高(69.6%)

   • •

     EP患儿中52%以疼痛为主要指征，29.7%伴坏死性小肠结肠炎(NEC)

2. 2.

   负荷剂量实施现状：

   • •

     吗啡起始负荷剂量使用率仅55%，剂量调整时降至39%

   • •

     TH患儿中咪达唑仑负荷剂量使用率最低(49%)

3. 3.

   累计剂量影响：

   • •

     总体人群：负荷剂量组吗啡累计量更低(486 vs 512 μg/kg)

   • •

     EP患儿：吗啡负荷剂量使36小时内维持剂量降低50%

   • •

     TH患儿：吗啡负荷剂量反使累计量增加247 μg/kg

4. 4.

   药代动力学模拟：

   • •

     5 μg kg^-1 h^-1维持剂量+100 μg/kg负荷剂量可快速达治疗浓度

   • •

     单纯10 μg kg^-1 h^-1维持需10小时才能达到相同暴露水平

【结论与意义】

这项研究首次揭示了负荷剂量在新生儿镇痛中的双面性：对于EP患儿，吗啡负荷剂量配合较低维持剂量(5 μg kg^-1 h^-1)可快速控制症状，避免不必要的剂量爬升；但在TH患儿中，可能因低温改变药物代谢，导致累计暴露增加。这提示需要开发基于生理参数的个体化给药算法。

研究团队特别强调，当前临床实践中负荷剂量使用不足且缺乏规范，尤其在剂量调整时(仅32-39%)。模拟实验证实，采用"小步快跑"策略——即较小剂量递增(如2.5 μg kg^-1 h^-1)配合按比例计算的负荷剂量(如50 μg/kg)，既可避免浓度骤升，又能快速达到新稳态。

该成果发表于《Intensive Care Medicine – Paediatric and Neonatal》具有重要临床指导价值：一方面为EP患儿提供了更安全的镇痛方案，另一方面揭示了TH状态下药物代谢的特殊性。未来需要前瞻性研究验证"负荷剂量+低维持剂量"策略是否能真正改善长期神经发育结局，这将是Samir El Abdouni等研究者下一步探索的方向。