血浆tau生物标志物用于阿尔茨海默病的生物学分期：一项基于质谱技术的血液诊断模型

本研究针对阿尔茨海默病（AD）诊断和分期需求，通过靶向质谱技术检测血浆中6种磷酸化和6种非磷酸化tau肽段，建立了基于p-tau217r、p-tau205r和0N-tau的四阶段血液分期模型。该模型在BioFINDER-2（n=549）和TRIAD（n=140）队列中验证了>85%的一致性，能准确反映Aβ-PET、tau-PET等影像学生物标志物变化，并与认知衰退纵向轨迹显著相关，为AD临床决策提供了可扩展的血液检测工具。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为全球痴呆症的主要病因，影响着超过5500万患者。尽管靶向淀粉样蛋白（Aβ）的免疫疗法已获批用于轻中度AD治疗，但昂贵的正电子发射断层扫描（PET）检测限制了病理分期的可及性。血液生物标志物因其便捷性和成本优势成为研究热点，但如何通过单一血液样本实现AD生物学分期仍是未解难题。

这项发表在《Nature Aging》的研究创新性地采用靶向质谱技术（MS），同时定量分析血浆中12种tau肽段（6种磷酸化/6种非磷酸化），发现不同tau物种在疾病连续体中的异常时序：p-tau217和p-tau231在认知未受损（CU）向Aβ阳性（Aβ+）转化阶段早期升高，p-tau205在症状出现时变化显著，而非磷酸化0N-tau在AD痴呆期才达异常水平。基于此，团队开发了四阶段血液分期模型（阶段0-3），关键创新点包括：

主要技术方法：

1. 1.

   队列设计：采用瑞典BioFINDER-2（n=549）和加拿大TRIAD（n=140）两个独立队列，涵盖认知未受损Aβ阴性（CU-）、Aβ阳性（CU+）、轻度认知障碍（MCI+）和AD痴呆（ADdem+）群体

2. 2.

   质谱检测：通过Tau12/HT7/BT2抗体组合免疫沉淀血浆tau，定量12种肽段并计算磷酸化/非磷酸化比值（如p-tau217r）

3. 3.

   影像学关联：同步分析Aβ-PET（[¹⁸F]flutemetamol/[¹⁸F]AZD4694）、tau-PET（[¹⁸F]RO948/[¹⁸F]MK6240）在颞叶内侧（MTL）和新皮质（NeoT）的摄取

4. 4.

   机器学习：通过k-means聚类建立三维分期模型（p-tau217r/p-tau205r/0N-tau为轴）

研究结果：

血浆tau生物标志物水平与诊断和Aβ状态的关系

• p-tau217在CU+阶段即显著升高（z-score>1.96），而PNS-tau在AD全程无变化

• 采用磷酸化/非磷酸化比值（如p-tau217r）可减少慢性肾病等混杂因素影响

血浆生物标志物阶段与影像学生物标志物和认知的关系

• 阶段0→1：Aβ-PET显著增加（β=0.37, P<0.001），皮层厚度开始下降

• 阶段1→2：MTL tau-PET升高1.30 SUVR（P<0.001），mPACC认知评分加速恶化

• 阶段2→3：NeoT tau-PET进一步增加0.99 SUVR（P<0.001），67%患者进入痴呆

血浆tau阶段与临床诊断和PET分期的关联

• 阶段1患者56%为Aβ+ CU，21%已出现tau-PET阳性

• 阶段3中74%患者达到AA标准定义的tau-PET晚期（A+T_MOD+HIGH+）

不同血浆阶段个体的纵向轨迹差异

• 阶段2-3患者tau-PET年增长率达0.17-0.19 SUVR（P<0.001），而阶段0-1无显著变化

• MMSE评分在阶段1→2每年下降0.50分（P<0.001），显著快于早期阶段

这项研究首次证明血浆tau生物标志物可替代PET实现AD生物学分期，具有三重临床价值：

1. 1.

   治疗决策：阶段1（Aβ+ tau-PET阴性）患者可能最适合Aβ免疫疗法

2. 2.

   试验筛选：结合p-tau217与tau-PET可减少94%临床试验筛查成本

3. 3.

   预后预测：阶段2-3的tau-PET年增长率与认知衰退速度显著相关

局限性包括缺乏尸检病理验证、随访时间较短等。未来需在更广泛人群（尤其合并肾病患者）中验证，并探索与其他血液标志物（如GFAP）的联合应用。该研究为AD精准医疗提供了可扩展的血液检测框架，有望改写临床实践指南。