BRAF V600E突变甲状腺癌的靶向治疗突破：达拉非尼联合曲美替尼组合疗法的真实世界疗效验证

本研究针对BRAF V600E阳性的甲状腺癌（包括乳头状癌PTC和未分化癌ATC）患者，通过回顾性分析16例接受达拉非尼(dabrafenib)联合曲美替尼(trametinib)治疗的病例，验证了该组合疗法在真实世界中的疗效。结果显示PTC组客观缓解率(ORR)达50%，ATC组达67%，但ATC患者中位无进展生存期(PFS)仅2.7个月，提示靶向治疗对侵袭性亚型的长期控制仍有限。研究为BRAF/MEK抑制剂在甲状腺癌中的精准应用提供了重要临床证据。

　　

甲状腺癌作为内分泌系统最常见的恶性肿瘤，其治疗策略因组织学亚型差异而大相径庭。其中BRAF V600E突变作为关键驱动突变，在乳头状甲状腺癌(PTC)中检出率高达80%，在致死性极强的未分化甲状腺癌(ATC)中也占50%。尽管达拉非尼(dabrafenib)联合曲美替尼(trametinib)的靶向组合疗法已在临床试验中展现潜力，但不同亚型对治疗的响应差异、真实世界疗效数据缺乏、以及ATC患者生存获益有限等问题，始终困扰着临床决策。这项发表在《International Journal of Clinical Oncology》的研究，通过日本藤田保健大学医院的真实世界数据，为这些关键问题提供了重要答案。

研究团队采用单中心回顾性队列设计，纳入2024年1-12月期间16例BRAF V600E阳性患者（10例PTC、6例ATC），所有突变均通过PCR-rSSO技术(聚合酶链反应-序列特异性寡核苷酸探针)确认。主要评估指标包括基于RECIST 1.1标准的客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，不良事件(CTCAE 5.0)记录全面。值得注意的是，81%患者曾接受过乐伐替尼(lenvatinib)治疗，两组基线特征呈现典型临床差异——PTC患者中位TKI治疗持续时间达23.7个月，而ATC组仅2.6个月。

治疗有效性

瀑布图清晰显示PTC组最大肿瘤缩小幅度达74.9%，而ATC组为63.2%。尽管ATC组ORR(67%)高于PTC组(50%)，但生存分析揭示残酷现实：ATC患者中位PFS仅2.7个月(95%CI 1.8-NE)，中位OS仅3.6个月(95%CI 2.8-NE)，显著短于PTC组(均未达到)。

颅内病灶控制

1例伴多发脑转移的64岁女性PTC患者尤为瞩目，在立体定向放疗(25-35Gy/5次)后联合靶向治疗，第34天即观察到颅内病灶缩小39.7%，颅外病灶缩小74.9%，疗效持续至数据截止。这为BRAF/MEK抑制剂的中枢神经系统活性提供了首个甲状腺癌案例证据。

序贯治疗探索

2例ATC患者尝试交叉使用另一种BRAF/MEK抑制剂组合——encorafenib联合binimetinib。其中1例在达拉非尼治疗进展后，换用新组合仍获得淋巴结缩小；另1例因急性肾损伤换药后，维持肿瘤控制140天。这种非交叉耐药现象为后线治疗提供新思路。

安全性特征

38%患者发生≥3级不良事件，包括1例致死性间质性肺炎。发热(63%)最常见但多为一过性(中位持续时间1天)，通过剂量调整后88%患者可继续治疗。与既往TKI治疗相比，眼毒性发生率显著降低(仅6%)。

讨论部分尖锐指出：尽管达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600E阳性甲状腺癌中展现出与篮子试验一致的客观缓解，但ATC组的"高响应-低生存"现象凸显当前靶向治疗的局限性。研究者强调，对于侵袭性极强的ATC，即便采用肿瘤不可知论(tumor-agnostic)策略，仍需开发联合治疗方案以延长生存获益。该研究为日本2023-2024年新批准的两种BRAF/MEK抑制剂组合提供了首个真实世界比较数据，对临床决策具有直接指导价值。

这项研究的重要启示在于：BRAF V600E靶向治疗应纳入甲状腺癌精准医疗体系，但需根据亚型制定差异化策略——对PTC可追求长期疾病控制，而对ATC则需结合局部治疗等手段克服耐药瓶颈。未来研究应聚焦于生物标志物指导下的联合治疗优化，以突破ATC的治疗困境。