自然细胞因子受体向正交合成生物传感器的转化：构建模块化细胞治疗新工具

本研究创新性地将天然细胞因子受体胞外域（NatE）与模块化胞外传感器架构（MESA）结合，开发出能独立于天然信号通路的正交生物传感器。通过系统改造VEGFR、IL-10R等受体，成功实现可编程的细胞环境感知功能，并在T细胞中构建了响应肿瘤微环境（TME）的IL-10诱导型CAR（嵌合抗原受体）和逻辑门控回路，为精准细胞疗法提供了新型分子工具。该成果发表于《Nature Chemical Biology》，标志着合成生物学在治疗应用中的重要突破。

　　

在细胞治疗领域，如何让工程化细胞精准感知复杂生理环境并作出智能响应，一直是制约疗法安全性和有效性的关键瓶颈。传统合成受体面临两大挑战：要么依赖内源性信号通路导致交叉干扰，要么难以识别天然可溶性蛋白配体。Hailey I. Edelstein等研究者另辟蹊径，提出"自然受体人工化"的创新思路——将天然细胞因子受体的"感知模块"与人工设计的"信号处理模块"有机结合。

研究人员选择肿瘤微环境中关键的细胞因子受体作为改造对象，包括血管内皮生长因子受体（VEGFR1/2）、白细胞介素10受体（IL-10Rα/β）、肿瘤坏死因子受体（TNFR1/2）和转化生长因子β受体（TGFβR1/2）。这些受体在肿瘤免疫调控中扮演双重角色：既是疾病标志物，又是治疗靶点。通过系统解析受体结构与功能关系，团队成功将天然胞外域（ectodomain）嫁接到模块化胞外传感器架构（MESA）上，创造出能独立于天然信号通路的正交生物传感器。

关键技术包括：1）采用计算指导的烟草蚀纹病毒蛋白酶（TEVp）分裂变体优化信号传导效率；2）建立多基因表达载体（MGEV）系统实现受体稳定整合；3）开发基于锌指蛋白（ZF）的合成转录因子（synTF）调控体系；4）应用piggyBac转座子系统在Jurkat T细胞中构建遗传回路；5）通过流式细胞术和显微成像动态监测信号响应。

在"Development of biosensors using human cytokine receptors"部分，研究证实VEGFR和IL-10R的成功转化：VEGFR2 NatE MESA在稳定表达时对100 ng/ml外源VEGFA¹⁶⁵产生显著响应（P<0.001），而IL-10Rβ/α异源二聚体构型展现出最佳诱导比（7.3倍）。值得注意的是，保留天然跨膜域（TMD）的设计普遍表现更优，提示受体拓扑结构对功能的关键影响。

"Therapeutically motivated cellular functions"章节展示了突破性应用：工程化Jurkat T细胞可感知32 ng/ml IL-10并激活第二代泛ErbB CAR（T1E28z），与HER2⁺ SKOV3细胞共培养时产生协同激活效应（P<0.01）。更巧妙的是，通过释放天然转录因子如cJun和BATF（碱性亮氨酸拉链转录因子），实现了对T细胞耗竭抵抗相关内源基因的调控。

"Logical integration of multiple TME cues"部分构建了多层计算功能：采用混合启动子策略实现VEGF-IL-10"与门"（AND gate），输出强度比单输入总和高2.1倍（P<0.05）；而分裂内含肽（split intein）synTF系统则有效降低了背景信号。这种逻辑运算能力使细胞能识别复杂的肿瘤微环境特征组合。

讨论部分深刻指出，受体转化成功率与天然二聚化机制密切相关：异源二聚化受体（如IL-10Rβ/α）最易改造，而同源二聚化倾向强的受体（如TGFβRI）则难以获得理想性能。研究建立的"表达-传感-优化"技术路线（Supplementary Fig.9）为后续受体改造提供了普适框架。值得注意的是，稳定基因组整合显著提升性能，暗示表观遗传调控对合成回路的重要性。

这项研究的意义在于：1）建立了天然受体人工化的方法论，扩展了合成生物学元件库；2）开发的IL-10感应型CAR为实体瘤治疗提供新策略；3）逻辑门控设计使细胞具备环境模式识别能力。正如作者强调，该平台技术可推广至其他受体系统，为下一代智能细胞疗法奠定分子基础。随着正交人类蛋白酶等配套技术的发展，这类工程化受体在临床转化中的免疫原性问题也将得到逐步解决。