益生菌Lactobacillus reuteri DSM 17,938通过调控肠-脑轴代谢通路改善LPS诱导的抑郁和焦虑行为

本研究针对抑郁症治疗瓶颈问题，通过LPS诱导的小鼠模型探究了益生菌Lactobacillus reuteri DSM 17,938的抗抑郁机制。结合宏基因组学和代谢组学技术，发现该菌株通过调节肠道菌群结构（如增加Firmicutes/Bacteroidetes比例）、改善脂多糖(LPS)生物合成和ABC转运体通路，进而恢复海马及前额叶皮质中氨基酸代谢（如缬氨酸/亮氨酸/异亮氨酸）和不饱和脂肪酸代谢紊乱。该研究为益生菌靶向干预抑郁症提供了新的肠-脑轴作用机制证据，发表于《Gut Pathogens》。

　　

研究背景

抑郁症(Major Depressive Disorder, MDD)已成为全球重大公共卫生问题，传统抗抑郁药存在20%-60%的治疗抵抗率。近年研究发现，肠道菌群通过"肠-脑轴"与中枢神经系统密切互动——抑郁症患者常伴随特定菌群紊乱（如乳杆菌属减少）和代谢异常。其中，脂多糖(LPS)作为革兰氏阴性菌细胞壁成分，可诱发神经炎症并破坏血脑屏障。尽管部分乳杆菌株（如Lactobacillus reuteri）在肠道疾病中显示出抗炎作用，但其在MDD中的具体机制尚未明确。

关键技术方法

研究采用LPS(0.5 mg/kg)腹腔注射构建抑郁小鼠模型，实验组给予L. reuteri DSM 17,938(5×10⁹ CFU/mL)灌胃干预。通过开放旷场(OFT)、强迫游泳(FST)等行为学评估抑郁/焦虑样行为；结合宏基因组测序分析肠道菌群变化；采用LC-MS/MS和GC-MS技术分别检测盲肠内容物、海马及前额叶皮质的代谢物谱。

研究结果

1. 行为学改善

L. reuteri DSM 17,938显著逆转LPS诱导的小鼠行为异常：在OFT中增加总运动距离(↑42.7%)和中心区停留时间(↑68.3%)，在FST中减少不动时间(↓35.2%)。

2. 肠道菌群重塑

宏基因组分析显示：

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  α多样性：恢复LPS降低的Chao指数(p<0.01)

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  β多样性：PCA显示PRO组菌群结构显著区别于LPS组(ANOSIM R=0.444)

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  关键菌群：增加Actinobacteria(19个分类单元)，减少Proteobacteria(如大肠杆菌)

3. 代谢通路调控

KEGG分析揭示：

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  肠道层面：LPS组富集ABC转运体通路，PRO组激活核糖体和硫代谢

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  脑区层面：海马中缬氨酸/亮氨酸/异亮氨酸代谢通路异常，PRO组恢复糖酵解和戊糖磷酸途径

4. 跨器官关联

发现LPS生物合成和ABC转运体是连接肠道与脑代谢的关键桥梁：

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  外周：益生菌降低促炎菌丰度(如Escherichia coli)

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  中枢：调节前额叶皮质不饱和脂肪酸代谢(如二十二碳六烯酸)

结论与意义

该研究首次阐明L. reuteri DSM 17,938通过三重机制发挥抗抑郁作用：

1. 1.

   肠道屏障保护：抑制LPS生物合成，降低全身炎症

2. 2.

   血脑屏障维护：调控ABC转运体功能，减少外周毒性物质入脑

3. 3.

   神经代谢修复：恢复海马和前额叶的关键氨基酸及脂质代谢

研究为开发基于特定益生菌株的抑郁症精准干预策略提供了理论依据，其发现的戊糖磷酸途径和BCAAs代谢等靶点，为后续转化研究指明了方向。未来需在慢性应激模型和临床队列中验证该菌株的广谱抗抑郁效果。