MLN4924通过抑制neddylation-HuR信号通路靶向治疗缺氧诱导的视网膜新生血管形成

本研究揭示了neddylation抑制剂MLN4924通过靶向人抗原R（HuR）信号通路，显著抑制缺氧诱导的视网膜微血管内皮细胞（HRMVEC）血管生成的新机制。该研究为糖尿病视网膜病变（DR）等眼部血管疾病提供了潜在替代疗法，突破了当前抗VEGF药物的局限性（如高成本、频繁注射），同时保持了血视网膜屏障完整性。

　　

Highlight

MLN4924通过剂量依赖性方式对视网膜内皮细胞产生细胞毒性

尽管MLN4924的抗血管生成作用已在癌细胞和脐静脉内皮细胞（HUVEC）中被报道，但其对视网膜新生血管的影响尚未明确。如图1A所示，当浓度超过100 nM时，MLN4924在24小时内表现出细胞毒性。

讨论

neddylation在肿瘤生物学中的核心作用已被广泛证实，其信号通路组分在肺癌、肝癌等多种癌症中过表达（综述见[49]）。neddylation通过调控肿瘤微环境（TME）中的缺氧、血管生成、上皮间质转化（EMT）等过程促进疾病进展。

结论

本研究首次揭示了neddylation通过RNA结合蛋白HuR调控缺氧诱导的视网膜新生血管的机制。MLN4924在非毒性浓度下可抑制CoCl₂诱导的VEGF表达，凸显了其治疗糖尿病视网膜病变（DR）的潜力。细胞穿透肽（CPPs）正成为眼病药物递送的新选择。

CRediT作者贡献声明

Sruthi Priya Mohan：原始稿件撰写、验证、实验设计；Naresh Kumar：稿件修订、实验方法；团队其他成员分别参与数据分析、软件验证等工作。

利益冲突声明

作者声明可能存在的利益冲突：Sruthi Priya M获得印度医学研究委员会资助，Sharada Ramasubramanyan受雇于视觉研究基金会。

致谢

本研究获印度科学与工程研究委员会（ECRA-ECR/2016/001729）和印度医学研究委员会（2020-6636 CMB/BMS）资助，特别感谢Karthikka Palanisamy博士的技术支持。