他莫昔芬通过非基因驱动机制激活PI3K通路促进子宫癌发生的新机制

本研究揭示了激素治疗相关继发癌症的新机制：他莫昔芬（Tamoxifen）通过雌激素受体（ER）介导的PI3K信号通路激活，替代PIK3CA突变驱动子宫癌（UC）发生。研究人员通过全外显子测序（WES）和体内实验证实，他莫昔芬治疗显著降低PIK3CA/PIK3R1突变频率，阐明药物诱导的PI3K通路激活可作为独立致癌驱动因素，为治疗相关肿瘤预防提供新靶点。

　　

研究背景与意义

激素治疗在乳腺癌防治中具有里程碑意义，但选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬（Tamoxifen）长期使用会显著增加子宫癌（UC）风险。传统观点认为治疗相关肿瘤源于基因突变积累或克隆选择，然而他莫昔芬与子宫癌的分子关联机制长期存在争议。既往研究未能明确区分药物直接诱变效应与信号通路干扰作用，这阻碍了风险分层和预防策略的制定。

研究方法与技术

研究团队整合多组学技术开展系统性探索：

1. 1.

   队列设计：分析荷兰癌症研究所TAMARISK研究的60例他莫昔芬相关子宫癌（TA-UC）样本，匹配TCGA等数据库554例原发UC对照；

2. 2.

   基因组分析：全外显子测序（WES）结合MutSig2CV驱动基因检测，通过PhylogicNDT进行克隆演化重建；

3. 3.

   体内验证：建立去势小鼠模型，采用RNA-seq和免疫组化解析他莫昔芬对子宫PI3K通路的激活机制；

4. 4.

   临床验证：通过Caris Life Sciences等真实世界数据库验证发现队列结果。

研究结果

TA-UC的基因组特征

全外显子测序显示TA-UC与原发UC的分子亚型分布无差异（Q>0.5），但PI3K通路关键基因PIK3CA（p110α催化亚基）和PIK3R1（p85α调节亚基）突变频率显著降低（14% vs 48%，P=0.003）。临床数据库验证证实该现象具有跨队列一致性（19% vs 47%，P=0.01），且与治疗持续时间无关（r=0.07，P=0.8）。

他莫昔芬激活PI3K的非基因机制

小鼠实验揭示他莫昔芬通过ER-IGF1R串扰激活PI3K：

• •

  子宫上皮细胞出现导管增生（28.1 vs 16.8导管数/小鼠，P=0.007）

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  磷酸化AKT^Thr308（P=0.02）和S6^Ser240/244（P=0.001）显著升高

• •

  PI3K抑制剂Alpelisib可逆转上述效应，证实通路特异性

肿瘤演化模式差异

TA-UC样本的早期驱动事件数量显著少于原发UC（中位数1 vs 2，P=0.02），提示他莫昔芬诱导的PI3K激活可替代部分致癌突变。PIK3CA突变在TA-UC中多呈克隆性（CCF≥0.95），且与正常子宫内膜突变频率相似（P>0.2），支持药物选择压力假说。

结论与展望

该研究首次阐明他莫昔芬通过非基因驱动机制促进子宫癌发生：药物诱导的PI3K通路激活可替代PIK3CA突变，重塑肿瘤演化路径。这一发现不仅解释了激素治疗相关癌症的特殊性，还为临床风险监控提供分子标志（PIK3CA突变缺失提示药物驱动型肿瘤），更开创性地提出PI3K抑制剂作为预防性干预策略。研究由Kirsten Kübler、Wilbert Zwart和Rinath Jeselsohn团队合作完成，发表于《Nature Genetics》，为治疗相关继发肿瘤研究树立新范式。