"迁移-增殖-死亡"三态模型：揭示胶质母细胞瘤动态异质性的数学框架

本文创新性提出"迁移-增殖-死亡"（go-or-grow-or-die）三维反应-扩散模型，通过可逆表型转换机制和准稳态坏死细胞处理，首次将坏死细胞贡献纳入胶质母细胞瘤（GBM）动态建模。研究证实表型异质性会显著降低肿瘤波速（较经典FKPP方程降低23%），U87WT细胞系验证显示该框架能更精准捕捉肿瘤侵袭特征。

　　

Highlight

本研究通过构建"迁移-增殖-死亡"三维动态模型，揭示了胶质母细胞瘤（GBM）在无血管期的空间扩张规律。创新性地采用准稳态近似处理坏死细胞群体，将其表达为增殖细胞密度的函数，使模型更符合肿瘤三区带结构（迁移带-增殖带-坏死核）。

模型构建与简化

我们建立了包含三种细胞状态的三维反应-扩散模型，其中：

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  迁移细胞（M）遵循扩散系数D的随机运动

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  增殖细胞（P）以速率g进行逻辑生长

• •

  坏死细胞通过快速平衡假设与P细胞耦联

关键创新在于引入双向表型转换项k₁F(H)K（增殖→迁移）和k₂G(H)U（迁移→增殖），其中转换函数F、G与总密度H=U+αK相关，α=1+m/q反映坏死转化率。

行波速度分析

通过η=r·x-ct行波变换，获得耦合ODE系统：

cU' + rDU'' + k₁F(H)K - k₂G(H)U - μU = 0

cK' + gf(H/T_max)K - k₁F(H)K + k₂G(H)U - mK = 0

数值求解显示，当D=5.4×10^-4 cm²/day、g=0.999 day^-1时，波速较FKPP方程降低19%-27%，证实表型转换的"速度缓冲"效应。

近似行波解

采用Canosa方法，通过z=-η/c坐标变换获得近似解析解。对比模拟显示：

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  迁移细胞在前沿呈指数衰减（特征长度～√D/μ）

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  增殖细胞在中部形成钟形峰（最大密度～0.7T_max）

• •

  坏死细胞在后方平台区占比达αm/(q+m)

参数敏感性

关键参数敏感性排序：

1. 1.

   扩散系数D（敏感指数0.82）

2. 2.

   增殖率g（0.76）

3. 3.

   转换率k₁/k₂（0.68±0.05）

   当k₁>0.015 day^-1时，模型出现双稳态现象。

讨论

本框架突破传统"迁移-增殖"二分法，通过引入：

1. 1.

   坏死细胞动态反馈（准稳态假设）

2. 2.

   密度依赖的双向转换机制

3. 3.

   三区带耦合作用

   成功解释临床观察到的GBM缓侵特征。U87WT细胞实验拟合误差较传统模型降低41%（p<0.01）。

Conclusion

该研究建立的新范式为理解肿瘤异质性提供量化工具，特别适用于：

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  预测放疗后复发模式（迁移细胞再激活）

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  优化抗血管治疗时间窗（坏死区演化监测）

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  设计表型转换靶向药物（k₁/k₂调控）