基于计算与实验验证的Fagonia indica生物碱变构抑制PTP 1B机制研究及其降糖治疗潜力

来自国际研究团队针对糖尿病治疗靶点蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP 1B)天然抑制剂匮乏的难题，通过系统重定位策略发现骆驼蓬植物(Fagonia indica)所含生物碱harmaline与thebaine能通过π-π堆叠作用稳定结合PTP 1B变构位点(Phe196/Phe280)，分子动力学模拟显示结合自由能达-13 kcal mol-1级，体外实验证实其非竞争性抑制活性(IC50≈10 μM)，为代谢疾病药物开发提供新型支架。

　　

这项突破性研究揭示了骆驼蓬(Fagonia indica)中两种特殊生物碱的降糖新机制。科研人员运用"老药新用"策略，对植物提取的喹唑啉酮类(harmaline、indicine)和异喹啉类(protopine、thebaine)生物碱进行系统筛选，意外发现这些未被预测靶向PTP 1B的化合物竟能精准锚定在该酶的催化裂隙。

计算模拟展现精彩分子互作场景：harmaline(-7.1 kcal mol^-1)和thebaine(-7.5 kcal mol^-1)像两把分子钳，通过双π-π堆叠牢牢锁住Phe196/Phe280芳香簇。200纳秒分子动力学模拟呈现稳定结合构象，结合自由能计算(MM/PBSA)分别达到-13.3±1.0和-13.7±2.3 kcal mol^-1，证实这个芳香夹心结构就是能量热点。

更令人振奋的是，这些天然分子完美符合"类药五原则"(Lipinski rules)，具有优异胃肠吸收性，且避开了hERG心脏毒性和Ames致突变风险。体外酶活实验显示，harmaline(10.70±1.04 μM)和thebaine(11.01±1.00 μM)的抑制强度仅比阳性对照熊果酸(7.37±0.54 μM)弱1.5倍。动力学分析捕捉到典型的非竞争性抑制曲线，与计算预测的变构机制——通过"诱捕"WPD-loop实现功能抑制完美吻合。

该发现不仅首次报道了源自骆驼蓬的PTP 1B变构抑制剂，更建立了从计算预测到实验验证的完整研究范式。Phe196/Phe280芳香簇作为全新药物设计靶点的确立，为开发新一代代谢疾病治疗药物开辟了道路。