小胶质细胞-星形胶质细胞交互作用中A1型星形胶质细胞的渐进性激活促进神经元型黏多糖贮积症的神经炎症机制研究

本研究针对神经元型黏多糖贮积症（MPS）中神经炎症的驱动机制，通过小鼠模型揭示了小胶质细胞激活通过释放IL-1α、TNFα和C1q等细胞因子诱导神经毒性A1型星形胶质细胞表型，并发现转谷氨酰胺酶2（TG2）在微环境中协同促进炎症级联反应。研究证实淀粉样蛋白沉积通过维持TG2表达加剧神经退行性病变，而分子镊子CLR01可显著抑制该过程，为MPS的靶向治疗提供了新策略。

　　

黏多糖贮积症（MPS）是一组由溶酶体酶缺陷导致的遗传性代谢疾病，其特征是糖胺聚糖（GAGs）在溶酶体中异常累积，引发自噬-溶酶体通路障碍和继发性毒性产物沉积。在神经元型MPS中，神经炎症是推动神经退行性病变的核心机制，但小胶质细胞与星形胶质细胞的交互作用如何驱动这一过程尚不明确。更棘手的是，淀粉样蛋白沉积等次级病理产物如何加剧炎症反应，成为治疗开发的瓶颈。这项发表于《Molecular Genetics and Metabolism》的研究，首次系统揭示了A1型神经毒性星形胶质细胞的渐进性激活在MPS中的作用机制。

研究团队采用MPS-IIIA、MPS-I和MPS-IIIB三种小鼠模型，通过免疫荧光标记、实时定量PCR（qRT-PCR）和共聚焦显微镜技术，分析了大脑皮层中A1型星形胶质细胞标志物C3D的表达动态。实验设计涵盖2至9月龄的时序分析，并利用分子镊子CLR01干预淀粉样蛋白沉积以验证其调控作用。

2.1. A1神经毒性星形胶质细胞在神经元型MPS中渐进性激活

通过GFAP/C3D双标免疫荧光发现，MPS-IIIA小鼠皮层中C3D⁺的A1型星形胶质细胞随年龄增长显著增加，且该现象在MPS-I和MPS-IIIB模型中同样存在。qRT-PCR进一步显示，Serping1、H2-T3等A1相关基因表达上调，证实该表型是跨MPS亚型的共同特征。

2.2. A1表型与小胶质细胞激活及细胞因子释放相关

Iba1免疫染色揭示MPS-IIIA小鼠脑内存在持续的微胶质细胞增生，并伴随形态向阿米巴样活化表型转变。关键的是，促炎细胞因子IL-1α、TNFα和C1q的mRNA水平显著升高，这些分子已知可直接诱导A1表型，建立了小胶质细胞驱动星形胶质细胞恶化的分子桥梁。

2.3. 转谷氨酰胺酶2（TG2）参与MPS-IIIA神经炎症的起始与扩展

TG2在MPS-IIIA脑组织中呈现年龄依赖性高表达，并与溶酶体标记物LAMP1共定位。细胞溯源显示TG2主要富集于小胶质细胞，提示其可能通过调控炎症信号放大神经毒性。

2.4. 淀粉样沉积维持小胶质细胞-星形胶质细胞交互作用

使用CLR01清除α-突触核蛋白（α-synuclein）沉积后，A1标志物C3D和促炎因子表达显著降低，且TG2水平同步下降。共聚焦显微镜观察到TG2与α-synuclein聚集体部分共定位，暗示淀粉样蛋白可能通过TG2通路维持炎症微环境。

讨论部分指出，该研究首次将A1型星形胶质细胞激活与MPS神经炎症直接关联，并揭示TG2作为新型调控节点的潜力。临床转化意义在于：1）靶向IL-1α/TNFα/C1q轴或可阻断A1表型转化；2）TG2抑制剂（如胱胺）联合抗淀粉样策略（如CLR01）可能成为组合疗法。这些发现不仅为罕见病MPS提供治疗思路，也为阿尔茨海默病等常见神经退行性疾病的机制研究提供了平行证据。