自闭症谱系障碍中Nrf2-Keap1-BACH1轴失调的机制研究及其治疗潜力

本研究针对自闭症谱系障碍(ASD)患者存在的氧化应激和线粒体功能障碍问题，通过分析原代皮肤成纤维细胞中Nrf2-Keap1-BACH1信号通路的调控机制，发现ASD细胞存在Nrf2核转位障碍和BACH1异常积累。关键突破在于证实血红素(hemin)可通过降解BACH1恢复HO1表达并改善线粒体功能，为ASD的靶向治疗提供了新思路。

　　

自闭症谱系障碍(ASD)是一种以社交障碍和重复行为为特征的神经发育疾病，其发病机制复杂且治疗手段有限。近年来，越来越多的证据表明氧化应激和线粒体功能障碍在ASD病理过程中扮演重要角色。其中，核因子E2相关因子2(Nrf2)作为调控抗氧化反应的核心转录因子，其功能异常可能导致细胞防御系统崩溃。然而，ASD中Nrf2通路的精确调控机制及其与临床特征的关联仍不清楚，这成为制约靶向治疗开发的关键瓶颈。

为破解这一难题，Andrea Vallese等研究团队在《Redox Biology》发表重要成果。研究者采集了5名ASD患者和4名健康对照者的皮肤活检样本建立原代成纤维细胞模型，运用蛋白质印迹(WB)分析Nrf2、Keap1和BACH1的表达分布，通过免疫荧光(IF)观察核转位动态，结合实时定量PCR检测HO1基因表达，并采用MitoSOX Red和MitoTracker Orange分别评估线粒体活性氧(mtROS)和膜电位变化。

研究结果揭示：

1. 1.

   在ASD成纤维细胞中观察到Nrf2总蛋白水平和核定位显著增加，但经萝卜硫素(SFN)刺激后核转位能力受损，这与Keap1表达异常升高相关。

2. 2.

   尽管存在Nrf2核积累，ASD细胞的HO1基因和蛋白表达却显著降低，暗示转录活性受阻。

3. 3.

   关键发现是BACH1在ASD细胞核内异常富集，而血红素(hemin)处理可有效促进其核输出和降解。

4. 4.

   机制上，hemin通过解除BACH1对ARE元件的抑制，成功恢复HO1表达并改善线粒体功能，表现为mtROS水平下降和膜电位恢复。

这项研究首次系统阐明了ASD中Nrf2-Keap1-BACH1轴的失调机制：Keap1过表达导致Nrf2核转位障碍，而BACH1的异常核滞留进一步阻断了Nrf2的转录活性，形成"双重锁定"效应。更重要的是，研究证实靶向BACH1的药物干预可打破这种恶性循环，不仅为理解ASD的氧化应激机制提供了新视角，也为开发新型治疗策略指明了方向。该发现尤其具有转化医学价值，鉴于hemin是已获临床批准的溶血治疗药物，其重新定位用于ASD治疗具有显著的可行性优势。未来研究可进一步探索该通路调控与ASD行为症状的关联性，推动个体化治疗的发展。