α-酰胺烷基砜双功能合成子的解构与应用：3-砜甲基吲哚缩醛的高效合成

本研究创新性地解构α-酰胺烷基砜（1）的双重反应性，通过乙炔酸酯促进其与gramines的偶联，实现了3-砜甲基吲哚缩醛（14）的原子经济性合成。通过调控反应物比例可选择性获得单加成产物（13）或双加成产物（14），为多功能分子构建提供了新策略。

　　

在有机合成领域，α-酰胺烷基砜（α-amido sulfones，1）长期以来被用作单一的亲电性氨烷基化试剂，其反应过程中产生的磺酸盐副产物往往被浪费。这种原子经济性低的问题制约了该类试剂的广泛应用。更令人遗憾的是，这类分子中同时存在的磺酰基（sulfonyl）和亚胺（azomethine）双重反应性长期未被充分开发。Guillermo Domínguez等研究者敏锐地意识到，若能解锁这种"双功能合成子（dual synthon）"的潜力，将开辟全新的合成路径。

为解决这一挑战，来自西班牙巴斯克大学（University of the Basque Country）的研究团队在《The Journal of Organic Chemistry》发表创新成果。他们巧妙利用gramines（8）的双重亲核/亲电特性，在乙炔酸酯（ethyl propiolate，12）促进下，实现了α-酰胺烷基砜的全原子利用。这项研究的关键突破在于：首次将这类试剂同时作为d-磺酰基供体和a-亚胺受体，通过精确调控反应条件，可选择性地获得3-砜甲基吲哚（13）或双功能化缩醛产物（14）。

研究主要采用核磁共振氢谱（¹H NMR）监测反应进程，通过变温实验证实了gramines与中间体间的氢键作用。大规模合成（11 mmol）验证了方法的实用性，底物范围涵盖含卤素、氰基、三氟甲基等取代基的gramines（8a-s）以及脂肪醛/芳香醛衍生的α-酰胺烷基砜（1a-f）。

【结果与讨论】

1. 1.

   反应条件优化：在丙酮溶剂中，当1a:8a:12比例为1:0.5:0.8时，单加成产物13aa收率达98%；调整为1:1.2:1.6时则选择性获得双加成产物14aa（86%收率）。

2. 2.

   底物拓展：

   • •

     单加成路径：耐受5-甲基（13ab）、5-甲氧基（13ac）、卤素（13ae-aj）等取代基，7-氮杂吲哚（16aq）和N-甲基吲哚（13at）也适用

   • •

     双加成路径：脂肪族α-酰胺砜（1b,d）与空间位阻底物（8h,s）需调整条件，硝基取代gramine（8o）专一生成14ao

3. 3.

   机理研究：

   • •

     控制实验表明残留gramine对双加成至关重要

   • •

     变温NMR显示13aa与8a形成更强氢键网络（Δδ/ΔT变化：-2.9→-2.4 ppb/K）

   • •

     提出分步机理：先形成磺酰化中间体I-2，再经氢键稳定的过渡态TS-1完成亚胺加成

【结论】

该研究实现了α-酰胺烷基砜从"单功能试剂"到"双功能合成子"的认知飞跃，建立了首个同时利用其磺酰基和亚胺片段的全原子合成方法。通过乙炔酸酯激活的独特反应机制，避免了传统酸碱催化导致的官能团淬灭。这种模块化策略为复杂杂环构建提供了新思路，其可调控的选择性和克级规模适用性展现出良好的合成应用前景。研究者特别指出，这种"双合成子"理念有望拓展至其他反应体系，为绿色合成化学开辟新途径。