基质基因ELI-D1的平行进化揭示胎盘与癌症侵袭抵抗的分子机制

本研究针对基质细胞调控上皮侵袭的分子机制这一关键科学问题，通过比较胎盘侵袭深度不同的哺乳动物子宫内膜基质细胞(ESFs)与人类蜕膜化基质细胞(dESFs)的转录组特征，鉴定出关键基因集ELI-D1。该基因集富含cAMP/PKA和孕酮信号通路负调控因子，在多种癌症T1-T2期转移前阶段呈现显著负富集。研究发现转录因子Nr2f6和JDP2通过调控ELI-D1基因表达影响基质对A375黑色素瘤细胞的侵袭抵抗能力，为理解基质在胎盘和癌症侵袭中的保守调控机制提供了新视角。

　　

在生命演化的长河中，胎盘的形成堪称一场"精心策划的入侵"。从深度侵入的hemochorial（血绒毛膜型）到非侵入性的epitheliochorial（上皮绒毛膜型），哺乳动物胎盘展现出惊人的多样性。有趣的是，这种差异与癌症恶性程度密切相关——具有非侵入性胎盘特征的物种往往表现出较低的癌症转移率。这一现象背后隐藏着怎样的进化密码？基质细胞作为组织微环境中的"守门人"，又是通过何种分子机制调控上皮细胞的侵袭行为？

长期以来，科学界对基质细胞调控癌症扩散的作用已有共识，但具体因果基因仍如雾里看花。Yasir Suhail团队发表在《npj Systems Biology and Applications》的研究，通过比较生物学和分子生物学相结合的方法，揭示了基质细胞抵抗胎盘和癌症侵袭的进化保守机制。研究团队此前提出的Evolved Levels of Invasibility(ELI)假说认为，epitheliochorial物种的基质细胞通过进化获得抵抗胎盘侵袭的能力，这种特性可能通过相关基因在其他组织的共表达，系统性降低了癌症转移风险。

研究采用三大关键技术：1）跨物种比较转录组分析9种真兽亚纲哺乳动物ESFs的ELI基因；2）自主开发的定量侵袭检测系统ANSIA（Accelerated Nanopatterned Stromal Invasion Assay）评估基质抵抗能力；3）TCGA数据库和单细胞RNA测序分析ELI-D1基因集在人类癌症分期中的表达模式。来自27例胰腺导管腺癌患者的scRNA-seq数据特别用于验证CAFs中的基因表达特征。

在"Identifying stromal gene candidates explaining vulnerability to placental invasion in humans"部分，研究通过ANSIA系统证实bovine ESFs(bESFs)能完全抵抗牛滋养层细胞F3侵袭，而human ESFs(hESFs)则易受HTR8滋养层细胞侵袭。蜕膜化使hESFs获得类似epitheliochorial物种的抵抗特性。通过整合ELI基因与蜕膜化关键通路（前列腺素合成、cAMP/PKA和孕酮信号），鉴定出28个基因组成的ELI-D1集合，其中24个为PKA信号抑制因子，4个参与孕酮合成。

"Human cancers negatively enrich ELI-D1 genes in stage transition preceding metastasis"揭示ELI-D1在多种TCGA癌症T1→T2期（转移前阶段）显著负富集。胰腺癌呈现独特模式：在PDAC scRNA-seq数据中，ELI-D1在IIA→IIB期（淋巴结转移阶段）CAFs中显著富集，提示该基因集的生物学功能具有组织特异性。

转录调控分析部分"Candidate transcription factors regulating comparative expression of ELI-D1"发现，Nr2f6和JDP2等转录因子通过结合位点拷贝数变异调控ELI-D1基因跨物种表达差异。功能实验证实，沉默NR2F6或JDP2能显著增强人真皮成纤维细胞对A375黑色素瘤细胞侵袭的抵抗能力，尤其抑制>200μm的深度侵袭。

这项研究开创性地通过比较胎盘生物学与癌症生物学，揭示了基质细胞抵抗上皮侵袭的进化保守机制。ELI-D1基因集的发现为理解基质-上皮相互作用提供了新视角，其阶段特异性表达模式可能成为癌症转移预警的生物标志物。特别值得注意的是，研究提出的"平行进化"分析框架——通过比较物种间自然进化（epitheliochorial基质抵抗）与个体内生理适应（蜕膜化）的分子共性来鉴定功能基因集，为复杂性状的遗传解析提供了方法论创新。转录因子Nr2f6和JDP2作为基质抵抗的关键调控节点，为开发靶向肿瘤微环境的抗转移疗法指明了新方向。