儿科真实世界数据中多时间变化暴露因素对生存分析的影响研究

本研究针对生存分析中多时间变化暴露因素(TVE)的统计处理难题，利用意大利Pedianet数据库的儿科真实世界数据，创新性地比较了不同建模方法对流感疫苗接种和抗生素使用与流感/流感样疾病(ILI)关联性的影响。研究发现，错误地将时间变化暴露处理为固定变量会导致严重偏差，特别是抗生素使用的风险比(HR)从错误模型的0.57变为正确模型的1.18-2.99。该研究为正确处理多TVE提供了方法学参考，对儿科流行病学研究具有重要意义。

　　

在医学研究中，生存分析是评估暴露因素与健康结局关系的核心方法。然而，当遇到时间变化暴露(TVE)这种"善变"的因素时，传统分析方法就会陷入困境——就像试图用静态照片记录舞蹈动作一样失真。特别是当多个TVE同时存在时，这种挑战更为突出。E.Gonzato等人在《Scientific Reports》发表的研究，就以儿科流感疫苗接种和抗生素使用这对"动态组合"为案例，揭示了正确处理多TVE的重要性。

研究团队从意大利全国性儿科数据库Pedianet获取了56,069名6个月至14岁儿童的数据，跟踪观察2017-2018流感季节（10月1日至次年5月31日）。他们创新性地比较了六种不同建模方法：从简单粗暴地将两种暴露都视为时间固定变量（模型1），到精细考虑疫苗接种和抗生素使用的时间动态变化（模型3），再到进一步区分抗生素保护期（5/7/10天，模型4-6）。

关键技术方法包括：采用Cox比例风险混合效应模型（含居住地区随机截距）估计风险比(HR)；使用mtvc R包处理多时间变化变量；通过机器学习算法识别流感/ILI结局；定义五种抗生素暴露场景（全季覆盖或处方后5/7/10天保护期）；调整年龄、性别、贫困指数等混杂因素。

【研究结果】

模型比较显示：当错误地将两种暴露都设为时间固定（模型1）时，会得出抗生素使用降低ILI风险(HR=0.57)的反常识结论。而正确建模后（模型3），抗生素使用反而增加风险(HR=1.18)。进一步区分抗生素保护期后（模型4-6），风险增加更为明显(HR=1.58-2.99)。相比之下，流感疫苗接种的保护效果(HR≈0.45)在不同模型中保持稳定，因其接种时间集中且保护期长，时间错配影响小。

【讨论与结论】

这项研究揭示了流行病学分析中一个关键但常被忽视的问题：暴露因素的时间动态特性会显著影响研究结论。特别是像抗生素使用这种"即用即停"的暴露，错误建模会导致完全相反的结论。研究提出的多TVE处理方法，为类似研究提供了方法学范本。

从临床角度看，抗生素使用与ILI风险的正相关可能源于：1)肠道菌群失衡削弱抗病毒免疫力；2)抗生素使用本身是急性感染的标志，提示免疫暂时受损。这些发现提醒临床医生需权衡抗生素使用的利弊。

该研究的创新点在于首次系统评估了多TVE在儿科真实世界数据中的分析策略，开发了可推广的统计解决方案。未来研究可进一步细化抗生素类型、诊断指征等因素的影响，并探索其他存在多TVE的临床场景。这项成果为提升观察性研究的准确性迈出了重要一步。