LAG3抑制TCR-CD3信号传导的分子机制解析：为癌症免疫治疗和自身免疫疾病提供新靶点

本期推荐：研究团队深入解析了抑制性受体LAG3通过泛素化修饰和相分离机制抑制TCR-CD3信号通路的分子机制。通过质谱分析和工程化 proximity 诱导系统，揭示LAG3的KIEELE基序被CBL泛素化后暴露FSALE/EP基序，与CD3ε形成相分离凝聚体阻断LCK募集。该研究为LAG3抗体联合PD-1阻断的肿瘤免疫治疗及自身免疫疾病干预提供了理论依据。

　　

T细胞免疫调控的突破性发现

在免疫系统精密调控的网络中，T细胞通过T细胞受体(TCR)-CD3复合物识别抗原提呈细胞表面的pMHC（肽段-主要组织相容性复合体）后，会触发级联信号传导。这一过程需要激酶LCK对CD3ε的磷酸化，而近年研究发现该过程可能通过相分离(phase separation)的物理机制形成信号传导微环境。然而，过度激活的T细胞会导致自身免疫疾病，而功能耗竭的T细胞则无法有效清除肿瘤细胞。作为关键免疫检查点，LAG3（淋巴细胞激活基因3）的抑制机制长期未明，制约了其在癌症和自身免疫疾病治疗中的应用。

最新发表在《Cell Research》的两项互补研究，通过创新性实验设计揭示了LAG3的动态调控机制。Jiang等发现pMHCII同时结合TCR-CD3和LAG3时，会诱导E3连接酶c-Cbl/Cbl-b对LAG3胞内段K498位点的泛素化，使原本埋藏在膜内的FSALE基序暴露；Du等则通过工程化rapalog诱导系统证明，LAG3与TCR-CD3的物理接近会形成特异性相分离凝聚体，竞争性抑制CD3ε-LCK相互作用。这些发现不仅更新了对T细胞激活调控的认知，更为临床联合免疫治疗提供了精准靶点。

关键技术方法

研究采用质谱分析鉴定LAG3的翻译后修饰，构建K498R突变体验证泛素化功能；开发基于rapalog的化学诱导接近系统（CIP）模拟LAG3-TCR-CD3相互作用；利用体外相分离实验和基于微珠的结合实验证实蛋白凝聚体形成；通过小鼠肿瘤模型和自身免疫疾病模型验证治疗潜力。人类患者样本分析则建立了LAG3/CBL表达与治疗响应的相关性。

主要研究结果

1. 1.

   泛素化驱动的构象重排

   pMHCII双价结合诱导LAG3胞内段KIEEEL基序的K498泛素化，使膜内埋藏的BRS（碱性富集序列）和FSALE基序解离，暴露抑制性功能域。K498R突变体丧失抑制能力，联合PD-1阻断可显著增强肿瘤控制。

2. 2.

   相分离介导的信号抑制

   化学诱导LAG3与TCR-CD3接近后，其FSALE和EP基序与磷酸化CD3ε形成相分离凝聚体，空间阻碍CD3ε-LCK相互作用。体外重构实验显示这种凝聚体能有效终止已激活的信号传导。

3. 3.

   独立于CD4的新机制

   与传统认知不同，LAG3抑制作用不依赖CD4-LCK的招募途径，这与最新的TCR变构激活模型相吻合，即CD3ε可直接募集LCK启动信号。

研究意义与展望

该研究阐明了LAG3通过"构象解锁-相分离抑制"的双重机制调控T细胞活性的分子蓝图。在转化医学层面，K498泛素化状态可作为预测LAG3抗体疗效的生物标志物，而干扰FSALE-CD3ε相分离则可能成为新型药物开发策略。对于自身免疫疾病，选择性激活LAG3抑制通路或能精准调控致病性T细胞。这些发现为理解免疫检查点网络提供了新视角，将推动下一代联合免疫治疗的发展。