人类泛基因组揭示NPIP基因家族的结构变异、选择压力与功能分化

研究人员针对人类核孔互作蛋白(NPIP)基因家族的功能未知但存在强烈正选择信号的特点，利用长读长测序技术解析了169个人类单倍型的结构变异，发现56%的NPIP蛋白模型未被报道，揭示了该家族通过基因转换和大规模倒位多态性驱动遗传不稳定性，同时通过组织特异性表达实现功能分化，为理解人类特异性基因家族的进化与疾病关联提供了新视角。

　　

在灵长类进化过程中，NPIP（核孔互作蛋白）基因家族展现出惊人的扩张现象，尤其在人类和非洲猿类中表现出极强的正选择信号。这个神秘的基因家族不仅与核孔复合体存在潜在相互作用，更因其所在的LCR16a重复序列介导了人类16号染色体短臂10%区域的重复扩增，成为导致自闭症、发育迟缓等神经精神疾病的热点区域。然而，由于该家族成员间高度相似的序列特征，传统短读长测序技术难以准确解析其变异谱系，使得这个在进化上备受"青睐"的基因家族的功能机制长期成谜。

为破解这一难题，Dishuck等研究团队在《Cell Genomics》发表最新成果，首次基于169个人类单倍型的长读长组装数据，结合1.4亿条全长转录本测序，绘制了NPIP家族在人类群体中的完整变异图谱。研究主要采用三大技术手段：一是利用PacBio HiFi和ONT超长读长测序完成高精度单倍型组装；二是通过多序列比对和最大似然法构建NPIP系统发育树；三是整合384个Iso-seq文库的转录组数据解析组织特异性表达模式。

结构变异与进化动力学

研究揭示NPIP拷贝数在人类群体中存在显著差异（21-33拷贝），非洲人群显著高于其他群体。通过构建包含4665个NPIP位点的系统发育树，鉴定出28个亚型，其中NPIPB2、B11和B14为拷贝数恒定位点。研究发现NPIP通过基因转换(IGC)维持序列同质性，且转换方向呈现明显偏倚——祖先位点NPIPA1仅作为供体向远端16p位点转移序列。更引人注目的是，NPIP介导了4个常见倒位多态性（350kb-1.6Mb），其中16p13.11位点的545kb倒位在人群中占比达69%。

持续的正选择信号

群体遗传学分析显示，NPIPB9和B15在Tajima's D和nSL检验中均位列染色体16正向选择信号前1%，另有9个位点进入前5%。值得注意的是，这些选择信号在排除基因转换区域后仍然显著，提示其可能反映真实的适应性进化。位于倒位边界附近的NPIPB3-B9可能通过抑制重组维持了优势单倍型。

基因模型与功能分化

研究重构出55个主要异构体，其中56%为首次报道。关键发现包括：1）人类特异的NPIPB亚群获得ACSM1基因衍生的"MVKL"起始序列；2）B6-B15亚型含有预测的信号肽和跨膜结构域；3）NPIPB3-B5等亚型携带可形成β螺旋的可变数目串联重复(VNTR)，其拷贝数在个体间存在差异；4）发现10种PKD1-NPIP融合转录本，最长编码843个氨基酸。表达谱分析揭示NPIPA5、B12/B13等亚型在脑组织中特异性高表达，而B1、B2等则保留睾丸特异性表达模式。

这项研究首次系统揭示了NPIP基因家族在人类群体中的动态进化格局，阐明了结构变异与正选择的相互作用机制。特别值得注意的是，尽管NPIP相关重排导致多种疾病风险，但自然选择仍维持其高度多态性，暗示该家族可能在人类特有性状（如脑发育）中发挥重要作用。发现的β螺旋结构域、组织特异性异构体等分子特征，为后续功能研究提供了明确靶点。该成果不仅为理解人类基因组"暗物质"的进化意义树立了新范式，更为神经发育疾病的精准诊断提供了结构变异参考图谱。