GraphVelo：基于图论的多模态单细胞速度推断新方法揭示细胞动态调控机制

研究人员针对RNA速度(RNA velocity)方法在复杂转录动态、低表达基因及非转录组数据中的局限性，开发了GraphVelo算法。该技术通过切线空间投影实现多模态速度推断，成功解析了病毒-宿主互作、细胞周期等动态过程，为单细胞多组学分析提供了定量研究工具。

　　

在单细胞组学时代，解析细胞状态动态变化是生命科学的核心挑战。传统RNA速度(RNA velocity)方法通过剪接动力学推断基因表达变化趋势，但其应用受限于基因特性（如无内含子病毒基因）和数据模态（如染色质可及性）。更棘手的是，现有方法在向量场转换时会丢失定量信息，导致对转录爆发(transcription burst)等复杂动力学现象的误判。

针对这些瓶颈，由Yuhao Chen、Yan Zhang等团队在《Nature Communications》发表的研究提出了GraphVelo框架。该方法创新性地将图论与动力系统理论结合，通过k近邻(kNN)图构建细胞状态流形，利用切线空间投影(TSP)技术校正速度向量。研究团队在模拟数据和真实数据集（包括造血分化、HCMV感染等）中验证发现，GraphVelo不仅能准确推断多模态速度，还首次实现了全基因组范围的动力学基因(MacK genes)筛选。

关键技术包括：1）基于dyngen的模拟数据生成；2）切线空间投影算法优化；3）多组学数据整合分析（如SHARE-seq）；4）dynamo向量场建模；5）动态时间规整(DTW)评估多模态耦合。实验数据涵盖小鼠红细胞成熟、人类骨髓发育等7个单细胞数据集。

研究结果主要分为四部分：

1. 1.

   算法验证：在模拟数据中，GraphVelo的余弦相似度达0.92，显著优于传统方法。对转录爆发基因Smim1的校正显示，其速度方向与表达趋势一致性提高3.7倍。

2. 2.

   全基因组动力学解析：通过MacK评分系统筛选出200个驱动基因，包括红细胞分化关键因子Gata1。Jacobian分析揭示Gata1-Spi1调控轴，与实验报道一致。

3. 3.

   病毒-宿主互作：在HCMV感染数据中，成功预测UL122基因的负反馈调节（Jacobian值-0.38），并通过虚拟敲除实验验证UL123为关键病毒因子。

4. 4.

   多组学整合：在毛囊发育数据中，发现50.3%的细胞周期基因呈现转录-染色质解耦现象，其中Wnt3基因受先锋转录因子(Pioneer TF)Lef1和Hoxc13的时序调控。

讨论部分强调，GraphVelo的创新性在于：首次建立多模态速度向量的数学转换理论（基于Whitney嵌入定理）；突破性地将病毒RNA纳入速度分析框架；通过剂量效应曲线定量揭示转录因子调控滞后效应（如Hoxc13激活Wnt3的染色质开放早于转录启动12小时）。这些发现为感染免疫、发育生物学研究提供了新范式，其算法已封装为Python包（BSD 3-Clause许可）。

研究也存在局限：UMAP空间定量分析精度不足；对瞬时态细胞的捕获效率有待提高。未来工作将拓展至蛋白质组学和代谢组学整合分析，进一步完善细胞状态动态的全局图谱。