BACH2通过调控记忆CD4+T细胞分化促进HIV-1长效病毒库的建立与维持

本研究揭示了转录因子BACH2在HIV-1病毒库形成中的关键作用。研究人员发现CCR5+CD4+T细胞通过BACH2介导的记忆分化程序转变为长效病毒库细胞，而炎症环境会抑制这一过程。通过构建BACH2敲除的人源化小鼠模型，证实靶向BACH2可显著减少病毒库并防止停药后病毒反弹，为HIV治愈策略提供了新靶点。该成果发表于《Cell Reports Medicine》。

　　

艾滋病治疗面临的最大挑战是HIV-1病毒在记忆CD4⁺T细胞中建立的长效病毒库。尽管抗逆转录病毒治疗(ART)能有效控制病毒复制，但一旦停药，这些潜伏的病毒库就会重新激活。令人困惑的是，虽然病毒持续感染多年，但大多数长期存在的病毒库细胞实际上是在治疗初期被感染的。这一现象暗示病毒库细胞需要经历特殊的"成熟"过程才能长期存活，但其中的分子机制一直是个黑箱。

最新发表在《Cell Reports Medicine》的研究解开了这个谜题。Hongbo Gao等科学家发现，转录因子BACH2就像一位"细胞命运指挥官"，决定着哪些被HIV感染的细胞能够转变为长效病毒库。研究人员首先揭示了一个关键矛盾：HIV主要感染表达CCR5的CD4⁺T细胞，但这些细胞通常是短命的效应细胞。通过单细胞测序和质谱流式分析，他们发现只有少数CCR5⁺细胞能表达BACH2，这些细胞能够"逆天改命"——从注定死亡的效应细胞转变为长寿命的记忆细胞。

研究团队采用了多种关键技术：通过CRISPR-Cas9构建BACH2敲除的人源化小鼠模型；利用单细胞RNA测序分析CCR5⁺T细胞亚群；采用ACTG A5142临床试验队列的样本分析炎症因子变化；通过流式细胞术追踪细胞分化命运。这些方法有机结合，为研究提供了多层次证据。

研究结果部分：

"CCR5+CD4+ T cells are short-lived effector cells"：通过scRNA-seq和CyTOF分析，证实CCR5主要表达于终末分化的效应T细胞，这些细胞线粒体功能受损且凋亡率升高。

"CCR5 expression requires the fate commitment of T cells to terminal differentiation"：激活实验显示CCR5表达需要细胞先进入终末分化程序，伴随TOX和BLIMP-1上调，而记忆前体细胞保持CCR5阴性。

"BACH2 demarcates effector and memory differentiation of activated CCR5+CD4+ cells"：发现BACH2能将CCR5⁺效应细胞重编程为功能性记忆细胞，这一过程依赖TCF1表达。

"Memory differentiation of CCR5+CD4+ T cells is impeded by heightened inflammation prior to ART"：临床样本显示ART前炎症环境(如IL-18)会抑制BACH2表达，解释为何病毒库主要在治疗初期建立。

"BACH2 is required for HIV-1 persistence in vivo"：BACH2-KO人源化小鼠病毒库减少70%且停药后无反弹，证实其关键作用。

这项研究首次阐明了HIV病毒库建立的两阶段模型：病毒先感染短命的CCR5⁺效应细胞，然后通过BACH2介导的记忆分化"二次转型"为长效储存库。这不仅解释了为什么病毒库主要在ART初期形成，更重要的是揭示了BACH2通路作为"病毒库开关"的战略地位。研究提出的干预策略——在ART初期靶向BACH2阻断病毒库成熟，为实现HIV功能性治愈提供了全新思路。该发现还可能拓展到其他潜伏病毒感染的研究领域，具有广泛的转化医学价值。