靶向精胺代谢克服胰腺癌免疫治疗耐药：Serpinb9-SMS轴调控肿瘤微环境的新机制

本研究针对胰腺癌免疫治疗耐药难题，揭示了Serpinb9通过稳定精子合成酶(SMS)促进精胺(SPM)积累、重塑免疫抑制微环境的关键机制。研究人员通过多组学分析发现，精胺通过抑制CD8+ T细胞mTORC1信号和线粒体OXPHOS功能，同时激活巨噬细胞TGF-β通路诱导M2极化，开发靶向Serpinb9-SMS相互作用的肽类抑制剂可显著增强PD-1抗体疗效。该研究为胰腺癌联合免疫治疗提供了新靶点。

　　

胰腺癌作为最致命的恶性肿瘤之一，五年生存率不足10%，免疫检查点阻断(ICB)疗法在其治疗中收效甚微。这种治疗困境背后，是肿瘤微环境(TME)中复杂的免疫抑制机制尚未被完全揭示。近年来，多胺代谢异常在肿瘤中的角色逐渐受到关注，但精胺(SPM)如何塑造免疫微环境、影响治疗响应仍属未知。这项发表于《Nature Communications》的研究，犹如打开了一扇揭示胰腺癌免疫逃避机制的新窗口。

研究团队首先在临床样本中发现惊人现象：胰腺癌患者血浆精胺水平显著升高，且与不良预后和CD8⁺ T细胞浸润减少相关。这一线索引导他们深入探索精胺代谢的调控机制。通过多组学分析和CRISPR筛选，发现丝氨酸蛋白酶抑制剂Serpinb9是调控关键——它像"分子保镖"一样结合并保护精子合成酶(SMS)免遭溶酶体降解，从而促进精胺的合成与分泌。

技术方法上，研究整合了临床队列分析（40例PDAC患者血浆和148例组织微阵列）、多组学技术（转录组、蛋白质组、代谢组）、分子动力学模拟（AlphaFold-Multimer预测结合界面）、基因编辑（CRISPR构建SMS-KO模型）、免疫代谢分析（Seahorse检测线粒体OCR/ECAR）以及创新肽抑制剂设计（基于FEP计算的关键残基）。

在"Serpinb9是精胺代谢的治疗脆弱性"部分，研究揭示Serpinb9在导管细胞中特异性高表达，其水平与肿瘤分级、TNM分期和CA19-9水平正相关。通过构建Serpinb9缺陷型肿瘤模型，证实精胺水平的降低能显著增强CD8⁺ T细胞浸润和功能。

"Serpinb9阻止SMS的溶酶体降解"章节阐明了分子机制：Serpinb9与SMS的相互作用阻碍了后者与溶酶体膜蛋白Lamp2A的结合，F336A突变实验证实该位点是结合关键。这种相互作用使SMS半衰期从4小时延长至16小时，犹如为精胺合成安装了"加速器"。

关于"精胺促进PDAC进展并导致免疫治疗耐药"的发现令人瞩目。体内实验显示，精胺处理使CD8⁺ T细胞线粒体Ca²⁺摄取减少、膜电位下降，mTORC1信号（p-mTOR、p-S6K）被抑制，IFN-γ和GZMB产生减少60%。更值得注意的是，精胺诱导的巨噬细胞M2极化通过TGF-β信号形成"恶性循环"，进一步加剧T细胞耗竭。

研究最富转化价值的部分是"靶向Serpinb9-SMS相互作用的肽抑制剂"的开发。基于F336关键残基设计的Pep4肽，能有效破坏Serpinb9-SMS相互作用，使肿瘤精胺水平降低70%。当与抗PD-1联用时，使小鼠生存期延长超过2倍，并诱导免疫记忆形成——这为临床联合治疗提供了新思路。

这项研究的突破性在于：首次揭示精胺代谢重编程胰腺癌免疫微环境的完整机制，提出"代谢检查点"概念；开发的首个靶向Serpinb9-SMS的肽类抑制剂，突破传统小分子仅靶向Serpinb9-GZMB相互作用的局限。这些发现不仅为胰腺癌免疫治疗提供新靶点，其揭示的"精胺-mTORC1-TGF-β"调控轴也可能适用于其他冷肿瘤的免疫治疗研究。未来，优化Pep4的给药方式和联合策略，将推动这一发现向临床转化迈进。