TYK2抑制剂通过增强调节性T细胞功能同时抑制Th1和Th17分化实现免疫平衡调控

本研究针对JAK抑制剂在自身免疫病治疗中损害调节性T细胞（Treg）功能的临床困境，发现选择性TYK2抑制剂BMS-986202能独特地保留IL-2信号通路，在阻断Th1/Th17分化的同时增强Treg的稳定性和功能。研究通过磷酸化流式、体外极化实验和炎症性肠病（IBD）患者肠道淋巴细胞分析，证实TYK2抑制可将Th17极化条件重编程为Treg诱导环境。该发现为开发兼具抗炎和促耐受功能的靶向疗法提供了新策略。

　　

在自身免疫疾病和慢性炎症的治疗中，如何平衡抗炎效应与免疫耐受始终是重大挑战。Janus激酶（JAK）抑制剂虽能有效抑制促炎性T辅助细胞（Th），却因干扰IL-2信号通路而损害调节性T细胞（Treg）功能——这些免疫系统的"和平使者"对维持长期耐受至关重要。尤其对于炎症性肠病（IBD）等Th17相关疾病，现有JAK抑制剂治疗后复发率高，提示单纯抑制炎症可能不足以重建免疫稳态。这种治疗困境引出一个关键科学问题：是否存在能选择性抑制致病性Th细胞而不影响Treg功能的靶点？

加拿大不列颠哥伦比亚大学Megan K. Levings团队在《Cell Reports Medicine》发表的研究给出了肯定答案。研究人员聚焦酪氨酸激酶2（TYK2）这一独特的JAK家族成员，通过系统比较选择性TYK2抑制剂BMS-986202与泛JAK抑制剂upadacitinib的免疫调节特性，发现TYK2抑制具有"双管齐下"的治疗优势：既能阻断促炎通路，又可增强免疫调节功能。

研究采用多维度技术体系验证这一发现。通过磷酸化流式细胞术确认BMS-986202选择性抑制TYK2依赖的IFN-α/IL-12/IL-23信号，而不影响IL-2介导的STAT5磷酸化。利用健康供体外周血和IBD患者肠道活检组织，建立体外T细胞极化模型评估药物对Th1、Th17和Treg分化的影响。通过表观遗传学分析（TSDR甲基化）、细胞因子检测和功能抑制实验全面表征Treg稳定性。特别值得注意的是，研究纳入9例IBD和3例非IBD患者的肠黏膜固有层单个核细胞（LPMC），模拟病理环境下的免疫调节过程。

研究结果部分通过五个关键发现揭示了TYK2抑制的独特机制：

TYK2 inhibition does not affect IL-2-induced STAT5 phosphorylation

磷酸化流式证实BMS-986202在2μM浓度下完全抑制TYK2依赖的IFN-α/IL-12/IL-23信号，但对IL-2/15诱导的STAT5磷酸化无影响。这种选择性不同于upadacitinib对JAK1/3的广泛抑制，为Treg功能保留奠定分子基础。

TYK2 inhibition blocks the differentiation of Th1 and Th17 cells but not of Tregs

在naive CD4⁺ T细胞极化实验中，0.5μM BMS-986202使Th17标志物RORγt表达降低60%，IL-17A/F分泌减少70%，同时完全保留TGF-β诱导的FOXP3⁺ Treg生成。对比鲜明的是，upadacitinib在0.05μM即显著抑制Treg分化。

TYK2 inhibition preserves the Treg phenotype and enhances their suppressive function

长达7天的培养显示，BMS-986202处理不仅维持Treg高表达FOXP3/Helios/CD25等标志物，还使其抑制CD4⁺ T细胞增殖的效能提升1.5倍。而upadacitinib则导致Treg存活率下降40%，CTLA-4/CD39等功能分子表达显著降低。

TYK2 inhibition promotes Treg stability

在Th17极化条件下，BMS-986202处理使Treg的TSDR区域甲基化程度降低35%，同时抑制80%的IL-17A/F产生。特别值得注意的是，药物处理还使Treg获得高表达CCR4的特性——这与淋巴结归巢的调节性记忆Treg表型一致。

TYK2 inhibition redirects gut-infiltrating T cells from Th17 to Treg differentiation

在IBD患者LPMC培养中，Th17条件诱导的IL-17A分泌被BMS-986202抑制85%，同时FOXP3⁺细胞比例增加2倍。机制研究发现该效应依赖于TGF-β存在，通过阻断IL-23信号使分化平衡向Treg倾斜。

这项研究从根本上改变了对JAK抑制剂免疫调节机制的认识。传统JAK抑制剂因"不分敌我"地阻断所有γc链细胞因子信号，虽然有效抑制炎症却破坏了免疫耐受基础。而TYK2抑制剂通过精确靶向IL-12/23通路，创造出独特的免疫微环境：既消除致病性Th细胞分化，又增强Treg的稳定性和功能。这种"双效协同"机制为IBD等Th17相关疾病提供了实现长期缓解的新思路——不仅控制症状，还可能通过重建免疫平衡达到停药后持续缓解。

研究揭示的TYK2抑制诱导Treg分化现象尤其具有转化价值。在IBD患者肠道炎症部位，药物可能将原本促进病理的Th17极化条件"重编程"为耐受性环境。这种微环境重塑作用为开发联合疗法（如TYK2抑制剂与Treg过继移植）提供了理论依据。此外，CCR4⁺ Treg亚群的发现提示药物可能促进调节性细胞向淋巴组织或炎症部位的定向迁移，这为理解药物在组织特异性免疫调节中的作用开辟了新研究方向。

该研究的临床意义还体现在对现有药物局限性的突破。作者指出，虽然泛JAK抑制剂治疗IBD短期有效率约50%，但停药后复发常见；而TYK2抑制剂deucravacitinib在溃疡性结肠炎试验中虽安全性良好却疗效不足。本研究从机制上解释了这种差异，并为优化TYK2抑制剂在特定疾病中的应用提供了生物标志物指导——Th17/Treg平衡可能是预测疗效的关键指标。