综述：男性不育的遗传和表观遗传学图谱

本综述系统梳理了男性不育（Male infertility）的遗传（Genetic）和表观遗传（Epigenetic）机制，揭示其与精子发生缺陷（spermatogenesis）、体细胞共病（somatic comorbidities）的关联，为诊断和治疗提供新视角。

　　

Highlights

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  临床现状：全球约6%育龄男性患不育症，超半数病例病因未明（idiopathic）。

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  表型多样性：涵盖精子数量减少（oligozoospermia）、活力异常（asthenozoospermia）等多种表型。

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  分子机制：全基因组关联研究（GWAS）近10年鉴定数百个相关基因位点，如TEX11、SYCP3等减数分裂关键基因。

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  跨系统影响：不育男性罹患睾丸癌、心血管疾病风险显著升高，提示其作为健康预警指标的潜力。

遗传学基础

Y染色体微缺失（AZFa/b/c区）占严重少精症病例的10%-15%，而CFTR基因突变导致先天性输精管缺如（CBAVD）占梗阻性不育的80%。单基因缺陷如NR5A1突变可同时引发肾上腺功能减退与不育，印证"生殖-代谢"轴的存在。

表观遗传调控

精子DNA甲基化异常（如H19印记控制区高甲基化）与胚胎发育失败直接相关。组蛋白修饰（histone modification）酶EZH2过表达会破坏精子染色质压缩，导致受精后原核形成障碍。

临床转化

基于CRISPR-Cas9的基因编辑技术已在小鼠模型成功修复Dpy19l2缺失引起的圆头精子症（globozoospermia）。表观遗传重编程药物（如5-aza-2'-脱氧胞苷）在动物实验中显示出改善精子发生微环境的效果。

未来展望

多组学整合分析（基因组+表观组+转录组）将推动精准诊断发展，而类器官培养技术有望实现个体化药物筛选。需关注环境表观遗传因子（如双酚A暴露）对跨代遗传的影响。