综述：断裂诱导复制的机制与基因组学意义

本文系统评述断裂诱导复制（BIR）在DNA双链断裂（DSB）修复中的双刃剑作用：作为经典同源重组（HR）失效后的关键修复途径，其通过常规同源驱动或微同源介导（mmBIR）机制维持基因组稳定，但亦导致癌症和遗传病相关的突变。文章深入探讨哺乳动物细胞中BIR的调控机制、端粒维持功能及基因组工程应用前景。

　　

Abstract

DNA双链断裂（DSBs）是基因组稳定的重大威胁，而低保真修复机制可能进一步加剧基因组完整性丧失。断裂诱导复制（BIR）作为经典同源重组（HR）失败后的关键修复途径，常由停滞或坍塌的复制叉触发。其通过广泛末端切除产生单链DNA（ssDNA）底物，进而启动两种修复模式：依赖长同源序列的经典BIR，或仅需短同源区的微同源介导BIR（mmBIR）。

BIR的双面性

BIR既是维持基因组稳定的必要机制，又是诱发突变和结构变异的"罪魁祸首"。研究表明，BIR过程中DNA聚合酶的模板转换和微同源配对易导致拷贝数变异（CNVs）、染色体易位等异常，这些变异与多种癌症（如乳腺癌、淋巴瘤）和遗传性疾病（如范可尼贫血）密切相关。

哺乳动物细胞的调控网络

哺乳动物BIR核心机制涉及RAD51介导的链入侵和POLD3依赖性DNA合成。最新研究发现，解旋酶BLM和DNA2核酸酶协同调控末端切除过程，而PCNA泛素化修饰可决定BIR与其它修复途径的切换阈值。值得注意的是，缺氧条件下HIF-1α通过下调RAD51表达可能迫使细胞转向易出错的mmBIR途径。

端粒维持的特殊角色

在端粒酶阴性癌细胞中，BIR通过替代性延长端粒（ALT）机制维持端粒长度。该过程依赖MMS22L-TONSL复合物促进重组，并伴随特征性的C型环（C-circles）结构形成。单分子成像技术揭示，ALT相关BIR存在独特的"爆发式"DNA合成模式。

基因组工程应用

基于BIR原理开发的基因编辑工具（如Prime Editing）显著提高长片段插入效率。通过定向诱导mmBIR，可实现精确的基因敲入（knock-in），在CAR-T细胞疗法等领域展现应用潜力。然而，脱靶BIR激活导致的染色体碎裂（chromothripsis）风险仍需警惕。

前沿技术如单细胞测序和超高分辨率显微术正重塑对BIR时空动态的认知，为开发靶向BIR的抗癌药物提供新思路。