全外显子组测序揭示跨性别个体易感基因位点：雌激素受体介导的神经发育通路新发现

本研究针对跨性别群体性别认同焦虑的遗传基础，通过高深度全外显子组测序(WES)技术，对23例患者进行罕见变异筛查。研究人员发现19个雌激素受体(ER)信号通路相关基因存在479个罕见致病性变异，涉及轴突导向和突触组装等神经发育过程。该成果为理解性别二态性脑发育的遗传架构提供了新视角，发表于《Sexual Medicine》杂志。

　　

性别认同是人类最复杂的生物学特征之一，但长期以来其遗传基础如同"黑箱"。尽管社会已逐渐接受性别多样性，科学界对跨性别者大脑发育的分子机制仍知之甚少。传统观点认为性别认同主要受心理和社会因素影响，然而临床观察发现：74.6%的跨性别青少年伴有抑郁症状，82.4%产生过自杀念头，这些惊人的数据暗示着潜在的生物学因素。动物研究表明，雌激素受体(ER)介导的信号通路在脑性别分化中起关键作用——睾酮通过芳香化酶转化为雌二醇，激活特定脑区如腹内侧下丘脑(VMN)和内侧视前区(mPOA)的神经元重塑。那么，人类性别认同是否也存在类似的遗传密码？

为解开这个谜题，上海精神卫生中心联合多家机构开展了开创性研究。团队采用全外显子组测序(WES)技术，对23例跨性别者(13例出生指定男性/AMAB，10例出生指定女性/AFAB)进行基因组分析。通过Illumina NovaSeq 6000平台实现平均75×测序深度，结合BWA-MEM比对和GATK变异检测，最终锁定1741个罕见变异(MAF<1%)。创新性地采用KEGG/GO富集分析，发现这些变异显著富集于轴突导向和神经元投射等通路。

主要结果

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   变异特征分析：在266,265个高质量变异中，发现48,508(22.3%)非同义突变，包括225个错义、27个无义、43个移码突变。图2显示外显子区变异占26.26%，其中移码插入缺失突变占比达13.77-19.40%。

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   关键基因发现：19个ER通路基因携带罕见有害变异，包括调控NMDA受体的SHANK3、参与铜离子转运的X染色体基因ATP7A等。表4显示CNOT2作为ER信号负调控因子，其移码突变在15例患者中出现。

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   性别差异线索：Y染色体基因CD24在4例患者中出现纯合突变，该基因与睾丸损伤相关；X连锁基因ATP7A的错义突变可能影响神经元迁移。

讨论与意义

这项研究首次系统描绘了跨性别群体的遗传图谱，其突破性体现在三方面：

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   技术创新：建立WES结合多组学分析流程，克服了传统GWAS对罕见变异检测的局限。

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   理论突破：验证"多基因阈值模型"，即累积的ER通路变异可能改变脑性别分化轨迹。

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   临床转化：为开发基于遗传标志物的个性化干预提供靶点，如SHANK3调控剂可能缓解性别焦虑。

值得注意的是，研究者特别强调：这些发现不应被误解为将跨性别身份"病理化"。正如ICD-11将"性别焦虑"重新归类为"性别不一致"，科学探索的目的是理解多样性而非定义正常。未来需扩大样本验证这些候选基因，并开展类器官模型等功能实验。这项发表于《Sexual Medicine》的研究，为解开性别认同的生物学之谜打开了新的大门。