基于隐私保护的联邦无监督域自适应方法在DNA甲基化年龄预测中的应用研究

本研究针对生物医学领域中高维小样本数据在隐私约束下的跨域迁移难题，创新性地提出FREDA框架。该工作首次实现基于高斯过程(GPR)的联邦域自适应回归，通过随机编码和安全聚合技术，在DNA甲基化年龄预测任务中达到与非隐私方法相当的性能（MAE=5.41±0.44），为跨机构生物医学研究提供了安全高效的协作范式。

　　

在生物医学研究领域，DNA甲基化数据正成为揭示衰老机制的重要生物标志物。然而，当科学家们试图利用机器学习模型预测年龄时，却面临着三重困境：不同实验室采集的甲基化数据存在显著分布差异（称为域偏移）；样本量普遍偏小（通常仅数百例）；且受隐私法规限制，医疗机构间无法共享原始数据。传统深度学习方法在应对高维小样本数据时表现乏力，而现有联邦学习方法又主要针对图像分类任务设计。这种矛盾在脑组织样本（如小脑）预测中尤为突出——由于生物学特性独特且训练数据稀缺，常规模型的预测误差可高达7.63年。

来自德国图宾根大学的Cem Ata Baykara团队在《Bioinformatics》发表的研究，开创性地将高斯过程(GPR)与联邦学习相结合，提出FREDA框架。该方法通过四个关键步骤实现隐私保护下的跨域知识迁移：首先采用随机编码技术分布式训练特征模型，计算特征置信度；继而通过安全聚合协议构建加权弹性网络(WEN)；随后基于组织相似性预测最优正则化参数λ；最终训练出适应目标域特征的回归模型。研究使用TCGA和GEO数据库的1,866例跨组织甲基化数据作为源域，在1,001例目标域数据（含13种组织）上验证性能。

特征模型训练

通过设计半诚实模型下的安全计算协议，研究团队解决了GPR核矩阵(K, K_*)的分布式计算难题。如图1所示，采用左逆矩阵掩码技术，使聚合器仅能获得矩阵乘积结果而无法反推原始数据。该方法首次实现了特征依赖关系的隐私保护建模，为后续置信度加权奠定基础。

特征权重计算

基于GPR预测分布的特性，采用Jalali-Pfeifer置信度度量（公式11）量化特征稳定性。结果显示小脑组织的特征置信度显著低于其他组织（p<0.01），印证了其生物学特殊性。通过调节权重参数k（最优值k=3），系统可自适应降低不稳定特征的贡献。

联邦加权弹性网络训练

在100轮联邦迭代中，采用指数衰减学习率（1×10^-4→1×10^-5）优化模型。关键创新在于将特征权重w_f=(1-c_f)^k融入弹性网络正则项（公式15），使L₁/L₂惩罚项具备域适应能力。

性能评估

如图2所示，FREDA在2/4/8客户端设置下，全目标域MAE分别为5.41±0.44、5.41±0.44和5.81±0.24，与非隐私方法wenda-pn（5.31±0.29）相当。特别在小脑样本预测中（图4），FREDA将误差从非自适应模型(en-ls)的7.63年降至7.99年，且不损害其他组织预测精度。研究还验证了数据不均衡场景的鲁棒性——即使在样本比例0.533:0.266:0.133:0.068的极端分布下（图3），系统仍保持稳定性能。

这项研究的意义在于三方面突破：方法论上首次实现GPR的隐私保护分布式训练；技术上开发出适用于生物医学数据的联邦域自适应框架；应用上为跨机构甲基化研究提供合规协作方案。作者指出，未来可通过并行计算优化特征模型训练效率，而近期发展的高效掩码策略（Hannemann et al., 2025）有望进一步降低计算开销。这项工作标志着生物医学AI向隐私保护、跨域可解释方向迈出关键一步。