灵长类进化中唾液蛋白基因的快速演化及其对人类口腔健康的影响

本研究聚焦分泌性钙结合磷蛋白(SCPP)基因家族，揭示其在灵长类进化过程中通过基因复制、丢失和正选择驱动唾液蛋白(如HTN1/3、STATH、MUC7)的快速演化。研究人员通过比较基因组学和转录组学分析61种脊椎动物，发现唾液相关SCPP基因在灵长类中呈现加速进化特征，其功能适应性可能响应饮食变化和病原体压力，为理解人类口腔健康与疾病提供新视角。

　　

在脊椎动物进化史上，分泌性钙结合磷蛋白(SCPP)基因家族曾三次改写生命史：最早参与骨骼矿化，随后促成牙齿釉质形成，最终在哺乳动物中调控乳汁钙稳态。然而，这个古老基因家族中有一组特殊成员——人类唾液中最丰富的蛋白编码基因（如HTN3、STATH），其演化轨迹始终成谜。这些唾液蛋白不仅参与消化和免疫防御，还通过维持钙过饱和状态保护牙齿，但学界长期困惑：为何灵长类（尤其是人类）的唾液蛋白组成与其他哺乳动物差异显著？Petar Pajic团队在《Genome Biology and Evolution》发表的研究，首次系统揭示了SCPP基因家族在灵长类唾液功能演化中的独特机制。

研究采用三大关键技术：1）基于100种脊椎动物基因组的多序列比对（phyloP100way）分析位点保守性；2）利用BUSTED算法检测谱系特异性正选择；3）整合人类(Saitou et al. 2020)和小鼠(Gao et al. 2018)唾液腺转录组数据验证表达差异。样本涵盖48种哺乳动物、4种鸟类及鱼类等远缘物种，特别聚焦人类、黑猩猩等9种灵长类。

SCPP基因功能分化

通过基因树构建和共线性分析，研究者将17个人类P/Q-rich SCPP基因分为四类：釉质相关（如AMBN）、乳蛋白相关（如CSN2）、广谱表达及唾液特异基因。跨物种比较显示，釉质和乳蛋白基因高度保守，而唾液相关基因（HTN1/3、STATH等）呈现"基因漂流"特征——在啮齿类中完全缺失，却在灵长类中爆发式扩增。

表达谱的物种特异性

人类唾液腺高表达的HTN1、HTN3、STATH、MUC7基因在小鼠基因组中完全缺失，取而代之的是啮齿类特有的Smr2、Gm7721等基因。更惊人的是，12个直系同源基因中仅3个（PRR27、FDCSP、ODAM）在人类唾液腺表达，而小鼠仅有Smr3a和Prol1（注释为MUC10）表达，揭示调控机制的根本差异。

加速进化证据

phyloP保守性评分显示，唾液相关基因的中位数（-0.38）显著低于釉质相关（0.52）和乳蛋白基因（0.31）。BUSTED分析在灵长类谱系中检测到STATH、SMR3A、MUC7的正选择信号，其非同义突变率（dN/dS）是釉质基因的3倍。例如HTN3在旧/新世界猴分歧时从STATH复制，而HTN1又在旧世界猴中二次复制，形成灵长类特有的防御蛋白阵列。

基因起源假说

研究推翻"组织蛋白源自乳蛋白"的传统认知：1）SMR3A/B源自PROL1的阶梯式复制；2）牛科动物的HSTN实为STATH的独立复制产物；3）人类CSN1S2A/B假基因化始于旧世界猴。这些事件与灵长类食性转变（如淀粉摄入增加）和病原体压力时空吻合。

该研究确立唾液相关SCPP基因为脊椎动物基因组中可塑性最强的功能模块之一。其演化机制（基因复制+正选择+调控重塑）不仅解释人类唾液蛋白组成的独特性，更暗示口腔微生物群互作、饮食适应性及釉质修复能力的共进化。尤其值得注意的是，近期研究发现SMR3B变异影响口腔菌群组成(Kamitaki et al. 2025)，而人类唾液糖基化模式因CMAH基因失活彻底改变，这些发现为理解现代人口腔疾病易感性差异提供分子考古学依据。