综述：谷氨酰胺酶1抑制剂：治疗潜力、作用机制与临床前景

《Biochemical Pharmacology》：Glutaminase 1 inhibitors: Therapeutic potential, mechanisms of action, and clinical perspectives

这篇综述系统阐述了谷氨酰胺酶1（GLS1）在肿瘤代谢重编程中的核心作用，重点分析了GLS1抑制剂（如CB-839、IACS-6274）通过干扰谷氨酰胺代谢、诱导氧化应激及调控关键信号通路（如mTOR、NF-κB）发挥抗肿瘤效应的机制，并探讨了其在非小细胞肺癌（NSCLC）、前列腺癌等疾病中的临床转化挑战与精准治疗前景。

　　

分子结构特征

谷氨酰胺酶1（GLS1）是一种由669个氨基酸组成的线粒体酶，包含N端TPR结构域（1-221）、催化核心区（221-551）和C端调节区（551-669）。其晶体结构（PDB: 3CZD）显示，TPR结构域通过蛋白互作调控寡聚化，而催化核心的His³⁹⁵和Lys³³³是底物结合的关键位点。

代谢调控机制

GLS1作为谷氨酰胺分解的限速酶，受c-Myc、HIF-1α和Ras信号通路转录调控。在缺氧条件下，肿瘤细胞通过GLS1将谷氨酰胺转化为α-酮戊二酸（α-KG），维持TCA循环运转，并为核苷酸合成提供氮源。

抑制剂开发进展

第一代抑制剂如DON因缺乏选择性逐渐被淘汰，而变构抑制剂BPTES通过结合GLS1四聚体界面（K_d=0.16 μM）抑制酶活性。临床候选药物CB-839在TNBC模型中使肿瘤体积缩小62%，但面临GLS2交叉抑制和肝毒性问题。

临床转化挑战

耐药性主要源于ASCT2转运体上调或代谢旁路激活。联合PD-1抑制剂可增强CD8⁺ T细胞浸润，而基于生物标志物（如IDH1突变）的患者分层有望提升疗效。

未来方向

开发双靶点抑制剂（如GLS1/mTOR）和纳米递送系统是突破代谢补偿效应的潜在策略，同时需探索GLS1在糖尿病和神经退行性疾病中的新适应症。