新型水凝胶-纤维复合装置通过局部T细胞激活抑制胶质母细胞瘤复发的免疫调节策略

针对胶质母细胞瘤(GBM)术后免疫抑制微环境(pTME)导致的免疫检查点阻断(ICB)疗法失效问题，本研究开发了一种水凝胶-纤维复合装置(HFCD)，通过时空编程释放CXCL10和BMS-202，实现微环境pH调节、CTLs定向招募和PD-L1持续阻断，使复发小鼠中位生存期延长至49天并诱导免疫记忆，为GBM术后治疗提供了创新性解决方案。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的脑肿瘤，即使经过手术切除，90%患者仍会在术后复发。这种"免疫冷"表型的核心困境在于：酸性术后微环境(pH～7.0)抑制细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)浸润，而过度表达的PD-L1又使残留肿瘤细胞逃避免疫监视。尽管免疫检查点阻断(ICB)疗法在其他癌症中成效显著，但临床数据显示GBM患者对PD-L1阻断疗法的响应率不足40%。西南交通大学医学院生物医学工程研究所的Yan Li团队在《Cell Biomaterials》发表的研究，通过创新性的水凝胶-纤维复合装置(HFCD)，实现了微环境重塑与免疫激活的协同治疗。

研究采用三大关键技术：1) 通过静电纺丝构建具有分级腔室结构的PLGA纤维，实现CXCL10(快速释放)和BMS-202(缓释)的时序递送；2) 碳酸钠交联季铵化壳聚糖(QCS)水凝胶调节pTME酸碱度；3) 结合小动物MRI和单细胞RNA测序(scRNA-seq)评估治疗效果。实验使用C57BL/6小鼠原位GBM模型，通过生物发光成像监测肿瘤进展。

结果部分

制备与表征：QCS水凝胶的储能模量(<10³ Pa)与脑组织匹配，分级纤维中CXCL10和BMS-202负载率分别达6.9%和17.5%。在pH 6.8条件下，HFCD可在168小时内持续释放药物，同时将微环境pH稳定提升至7.3。

特异性招募CTLs：μ-Slide Chemotaxis3D系统显示，CXCL10@HFCD使CTLs迁移距离增加2.9倍。流式细胞术证实术后微环境中CD8⁺ T细胞比例提升至39.3%，Tregs降至15.2%。

功能维持机制：分子对接证实BMS-202通过Lys-124和Tyr-56结合PD-L1，结合能为-78.9 kcal/mol。HFCD治疗组中，CD8⁺granzyme B⁺和CD8⁺perforin⁺ T细胞分别增加6.5倍和4.4倍。

治疗效果：CXCL10/BMS-202@HFCD使40%小鼠实现无复发生存，中位生存期(MST)达49天。scRNA-seq分析显示T细胞受体通路中CD3ζ、LAT等基因显著上调。

结论与意义：该研究通过材料学设计与免疫调控的深度融合，解决了GBM治疗中CTLs浸润不足与功能耗竭的双重难题。HFCD的创新性体现在：1) 时空编程的药物释放系统；2) 酸性微环境的原位中和；3) 避免二次开颅的植入设计。临床转化潜力显著，PLGA和壳聚糖均为FDA批准材料，且大型犬类GBM模型已列入后续验证计划。该策略为其他免疫抑制性肿瘤的治疗提供了范式参考。