综述：类风湿关节炎患者的铁死亡

这篇综述系统探讨了铁死亡（ferroptosis）在类风湿关节炎（RA）发病机制中的作用，重点分析了铁代谢紊乱、氧化应激和免疫细胞功能障碍等机制。文章揭示了RA患者存在系统性铁缺乏与滑膜铁过载的矛盾现象，指出铁死亡通过影响滑膜成纤维细胞（FLS）、巨噬细胞（M1/M2）和T细胞等关键细胞类型，加剧滑膜炎症和关节破坏。现有研究表明，部分抗风湿药物（如来氟米特、柳氮磺吡啶）可能通过调节铁死亡途径发挥作用，为RA治疗提供了新思路。

　　

铁死亡：类风湿关节炎的新型调控机制

背景

类风湿关节炎（RA）作为慢性自身免疫性疾病，以滑膜炎症和关节破坏为特征。近年研究发现，铁死亡——这种由铁依赖的脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，在RA发病中扮演关键角色。RA患者呈现独特的铁分布异常：全身性铁缺乏与滑膜局部铁过载并存，这种矛盾现象为理解疾病机制提供了新视角。

铁死亡过程解析

不同于凋亡、坏死等传统细胞死亡方式，铁死亡具有独特的形态学和生化特征。其核心机制涉及谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性抑制、铁代谢紊乱和脂质活性氧（ROS）积累。当细胞抗氧化防御系统（特别是GPX4介导的途径）崩溃时，多不饱和脂肪酸在铁催化下发生过氧化反应，最终导致细胞膜结构崩解。

铁死亡与RA的分子关联

在RA滑膜微环境中，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）通过NF-κB信号通路上调SLC7A11表达，促进胱氨酸摄取和谷胱甘肽（GSH）生物合成，这种代偿机制本应保护滑膜成纤维细胞（FLS）免于铁死亡。然而持续的炎症刺激导致抗氧化防御系统崩溃，形成恶性循环。值得注意的是，不同细胞类型对铁死亡的敏感性存在显著差异：M1型巨噬细胞比M2型更易发生铁死亡，这可能解释了RA中巨噬细胞极化失衡的现象。

细胞特异性效应

滑膜成纤维细胞（FLS）占滑膜细胞的90%，其异常活化是RA病理核心。铁死亡通过双重机制影响FLS：一方面，铁过载直接诱发脂质过氧化；另一方面，白介素-1β（IL-1β）通过调控核受体辅激活蛋白4（NCOA4）和铁蛋白重链（FTH）表达，加剧铁代谢紊乱。软骨细胞在RA中同样遭受铁死亡威胁，研究显示铁死亡相关蛋白ACSL4在RA软骨组织中显著上调，与关节破坏程度正相关。

治疗潜力与挑战

现有抗风湿药物展现出意外的铁死亡调控作用：来氟米特通过抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）增强GPX4非依赖途径，柳氮磺吡啶则通过铁螯合作用减轻氧化损伤。然而，细胞特异性效应带来治疗复杂性——抑制铁死亡可能缓解FLS损伤却同时削弱抗炎巨噬细胞功能。最新动物实验表明，铁死亡抑制剂Liproxstatin-1能显著减轻胶原诱导关节炎（CIA）模型症状，但如何平衡不同细胞类型的反应仍是临床转化难点。

未来展望

深入解析铁死亡在RA中的细胞特异性机制将成为研究热点，特别是铁代谢相关蛋白（如转铁蛋白受体TfR1、铁输出蛋白FPN1）的精确调控。联合靶向策略可能更具前景，例如同时干预铁死亡关键通路（如Xc^-系统）和传统炎症途径（如JAK-STAT信号）。随着单细胞测序等技术的应用，绘制RA滑膜中铁死亡的细胞图谱将助力个性化治疗开发。