综述：从细胞衰老到纤维化瘢痕形成：探索TGF-β信号在细胞老化、纤维化重塑和肺纤维化中的作用

这篇综述深入探讨了转化生长因子-β（TGF-β）信号通路在肺纤维化（PF）中的核心作用，揭示了其通过SMAD依赖（经典）和非依赖（非经典）途径驱动细胞衰老（SASP）与纤维化重塑的恶性循环。文章系统梳理了TGF-β与衰老肺泡上皮细胞（AECs）、肌成纤维细胞活化及细胞外基质（ECM）异常沉积的分子机制，并评述了靶向治疗（如senolytics/senomorphics）和临床转化面临的挑战，为开发特发性肺纤维化（IPF）等慢性疾病的创新疗法提供了理论框架。

　　

细胞衰老与SASP在PF中的作用

细胞衰老是细胞周期不可逆停滞的状态，表现为p16/CDKN2A-Rb和p53/p21通路的激活。在肺纤维化（PF）中，衰老的肺泡上皮细胞（AECs）通过释放衰老相关分泌表型（SASP）——包括IL-6、TGF-β等促炎因子——加剧微环境炎症，促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，导致细胞外基质（ECM）过度沉积。

TGF-β信号在纤维化肺疾病中的调控

TGF-β1是肺纤维化的核心介质，通过SMAD2/3磷酸化（经典途径）和MAPK/PI3K（非经典途径）双重机制驱动纤维化。该通路不仅激活肌成纤维细胞，还抑制基质金属蛋白酶（MMPs），导致胶原蛋白I/III堆积，形成不可逆的肺实质瘢痕。

TGF-β信号与细胞衰老的恶性循环

在特发性肺纤维化（IPF）中，TGF-β诱导的AECs衰老与纤维化形成正反馈循环：衰老细胞分泌的TGF-β进一步激活成纤维细胞，而活化的肌成纤维细胞又通过ECM硬化促进邻近细胞衰老。这一过程被Wnt/β-catenin等通路放大，加速疾病进展。

新兴生物标志物与治疗策略

目前针对TGF-β的临床试验包括PDE4B抑制剂（如nerandomilast）和靶向senolytics（如达沙替尼+槲皮素组合）。尽管抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布已获批，但其疗效有限，未来需开发精准调控TGF-β的双功能药物，兼顾抑制病理信号与维持生理功能。

挑战与展望

TGF-β通路的多效性和组织特异性给靶向治疗带来挑战。联合靶向衰老细胞（如senolytics）与TGF-β信号阻断可能成为突破方向，但需解决药物递送、脱靶效应和长期安全性问题。深入解析衰老-纤维化交互网络，将为PF及其他年龄相关纤维化疾病提供新思路。