综述：新一代药物-药物相互作用预测的实验与计算策略

《Drug Discovery Today》：Next-Gen Experimental and Computational Strategies for Drug-Drug Interaction Prophecy

这篇综述系统探讨了药物-药物相互作用（DDI）预测领域的前沿进展，重点介绍了人源化肝脏嵌合小鼠、CRISPR-Cas9动物模型、肝脏微生理系统（MPS）等创新实验平台，以及生理药代动力学（PBPK）模型与机器学习（ML）等计算预测技术。通过整合这些方法，可显著提升对药物代谢酶（如CYP）、转运体介导的相互作用的评估精度，为药物研发和临床决策提供更可靠的定量预测工具。

　　

1. 引言

多药联用（polypharmacy）的普及使得药物-药物相互作用（DDI）成为现代药物治疗的重大挑战。历史上特非那定、米贝地尔等药物因严重DDI事件退市，凸显了精准预测的重要性。DDI主要通过药代动力学（PK）途径发生，涉及代谢酶（如CYP₃A₄）和转运体的调控，传统体外模型难以模拟人体复杂环境，亟需创新解决方案。

2. 药物-药物相互作用评估的创新测试系统

人源化肝脏嵌合小鼠通过移植人类肝细胞，实现了人类药物代谢通路的体内模拟，尤其适用于CYP酶介导的相互作用研究。CRISPR-Cas⁹基因编辑技术可构建特定代谢酶或转运体基因敲除模型，精确解析单一靶点在DDI中的作用。

肝脏微生理系统（MPS）整合流体循环与多细胞共培养，可动态监测药物代谢产物积累和毒性。3D肝类器官与球状体则保留了原代肝细胞的极性结构和功能，显著提升了对酶诱导/抑制评估的生理相关性。这些系统共同克服了传统肝微粒体模型无法模拟细胞间通讯和长期培养的局限。

3. 药物-药物相互作用预测的最先进模型

生理药代动力学（PBPK）模型通过整合药物特异性参数（如logP、蛋白结合率）与系统参数（如器官血流量），实现了DDI的动态量化预测。例如，基于CYP₃A₄抑制的PBPK模拟可准确预测阿托伐他汀与伊曲康唑联用时的血药浓度变化。

机器学习方法利用海量临床前和电子健康记录数据，识别出传统方法难以捕捉的复杂相互作用模式。例如，随机森林算法可通过分子描述符预测未知化合物的CYP抑制潜力，其准确率超越体外高通量筛选。

4. 结论

当前DDI研究正迈向"实验-计算"协同的新范式：人源化模型提供生理相关数据，PBPK实现机制性建模，而ML挖掘隐藏规律。未来需重点优化杂交策略，例如将CRISPR模型的单靶点数据嵌入PBPK框架，或利用ML修正体外-体内外推偏差，最终实现从实验室到临床的无缝转化。