综述：吸入治疗药物的控释与肺部滞留延长研究

这篇综述系统阐述了吸入药物控释技术的最新进展，重点探讨了化学修饰（如前药设计、PEG化）和制剂策略（脂质体、聚合物微粒等）在延长肺部滞留时间中的应用，为哮喘、COPD等呼吸系统疾病及全身性疾病的吸入治疗提供了创新思路。

　　

吸入药物控释技术的前沿进展

肺部给药的优势与挑战

肺部给药因其巨大的表面积（约100 m²）和避免首过效应等特点，成为治疗呼吸系统疾病和全身性疾病的理想途径。然而，药物在肺部的快速清除（如黏液纤毛清除和肺泡巨噬细胞吞噬）限制了其疗效。例如，吸入性伊洛前列素治疗肺动脉高压（PAH）需每日给药6-9次，而吸入型左旋多巴（INBRIJA?）每日需使用5次。

化学修饰策略

前药技术：通过酯键连接的长链脂肪酸（如棕榈酸酯）可显著延长药物释放。Treprostinil Palmitil（TPIP）作为Treprostinil的前药，在肺内被酯酶激活后，半衰期从原药的32-46分钟延长至8.67-11.6小时，临床研究中单次给药后Treprostinil血浆浓度可持续48小时。

PEG化修饰：聚乙二醇（PEG）与抗体片段（如抗IL-17A F(ab')₂）结合后，肺部滞留时间延长至48小时，其机制归因于PEG的黏膜黏附性和空间位阻效应。

制剂创新

脂质载体：阿米卡星脂质体（ARIKAYCE?）采用DPPC/胆固醇载体，使药物在肺泡巨噬细胞中的浓度提升4倍，抗菌活性持续24小时。

聚合物微粒：PLGA（聚乳酸-羟基乙酸共聚物）微球通过调节乳酸/羟基乙酸比例控制释放速率。例如，西地那非-PLGA微球（20:70比例）在168小时内释放32%，而40:50比例微球释放达72%。

金属有机框架（MOF）：γ-环糊精MOF负载穿心莲内酯后，其肺部滞留时间较原料药延长4倍，且无肺组织炎症反应。

临床转化案例

FDA已批准多项基于上述技术的产品，如：

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  前药：环索奈德（Alvesco?）通过肺部酯酶激活，活性代谢物受体亲和力提升100倍；

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  脂质体：阿米卡星脂质体（ARIKAYCE?）为首个获批的吸入脂质体制剂；

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  长效β₂激动剂（LABA）：沙美特罗（Serevent?）通过增加脂溶性侧链，作用时间延长至12小时。

未来展望

新兴技术如原子层沉积（ALD）陶瓷涂层可将布地奈德释放延长至10天，但纳米材料长期安全性仍需评估。随着材料科学与制剂技术的融合，吸入疗法在肿瘤、糖尿病等全身性疾病领域将展现更广阔的应用前景。