AKR1B10通过调控PP2A硝化抑制c-Myc稳定性进而遏制结直肠癌转移的分子机制

推荐：本研究针对结直肠癌(CRC)高转移特性的分子机制展开探索，发现醛酮还原酶AKR1B10通过抑制PP2A-B56α亚基硝化(3-NT)，维持全酶组装并促进c-Myc S62位点去磷酸化，从而阻断整合素信号通路。该研究揭示了AKR1B10-PP2A-c-Myc轴在CRC转移中的核心调控作用，为靶向PP2A激活的抗转移策略提供理论依据。

　　

代谢酶在维持细胞稳态中发挥关键作用，但其在疾病特异性调控癌症进展中的作用机制尚不明确。结直肠癌(CRC)作为全球第三大高发恶性肿瘤，转移和复发是临床治疗的主要挑战，晚期患者5年生存率不足20%。这种困境与CRC的高度分子异质性和肿瘤细胞可塑性密切相关。值得注意的是，醛酮还原酶家族成员AKR1B10在肝癌等恶性肿瘤中高表达并促进肿瘤发生，却在胃肠道癌症中呈现显著低表达，这种表达模式的差异暗示其可能具有组织特异性的功能。

为解析AKR1B10在CRC中的生物学功能，研究人员通过多组学分析和分子实验，发现AKR1B10是CRC转移的关键抑制因子。该研究首次阐明AKR1B10通过双重机制激活蛋白磷酸酶2A(PP2A)：一方面通过其还原酶活性清除活性氧(ROS)以阻断PP2A-B56α亚基的硝化修饰(3-NT)；另一方面通过K125位点直接结合PP2A催化亚基(PPP2CA)，共同促进全酶组装。这种激活促使致癌蛋白c-Myc在S62位点去磷酸化，加速其泛素化降解，从而抑制整合素(ITGB8)转录和上皮间质转化(EMT)。研究还发现c-Myc可转录抑制AKR1B10表达，形成正反馈循环放大其促转移效应。这些发现发表于《SCIENCE ADVANCES》，为理解代谢酶在肿瘤转移中的非经典功能提供了新视角。

关键技术方法包括：1) 基于TCGA和SYSU-FAH医院队列的临床样本分析；2) 体内外转移模型(尾静脉肺转移、脾脏注射肝转移和原位移植模型)；3) 蛋白质互作检测(Co-IP、GST pull-down和分子对接)；4) PP2A活性测定与硝化修饰分析；5) 转录调控研究(ChIP和双荧光素酶报告系统)。

研究结果：

1. 1.

   AKR1B10低表达与CRC不良预后相关：通过TCGA数据库和217例CRC组织芯片(TMA)分析，发现AKR1B10在转移灶中显著低表达，且与晚期分期、淋巴结转移和生存率下降显著相关。

2. 2.

   AKR1B10缺失促进CRC转移：体外实验显示AKR1B10敲除增强细胞迁移和侵袭能力，而小鼠模型中AKR1B10缺陷型HCT116细胞肝转移结节增加3倍。值得注意的是，这种促转移效应与细胞增殖无关。

3. 3.

   整合素信号通路激活是关键机制：RNA测序揭示AKR1B10缺失上调整合素家族(特别是ITGB8)，通过激活ERK/AKT信号驱动EMT。ITGB8敲除可逆转AKR1B10缺失诱导的转移表型。

4. 4.

   c-Myc稳定性调控是核心环节：AKR1B10缺失导致c-Myc S62磷酸化(pS62)增加和蛋白半衰期延长。机制上，AKR1B10通过K125位点结合PP2Ac，与B56α形成三元复合物促进c-Myc去磷酸化。

5. 5.

   氧化应激介导的PP2A失活：AKR1B10缺失增加细胞内ROS，导致B56α亚基Y238位点硝化，破坏全酶组装。抗氧化剂DPI和过氧亚硝酸盐清除剂FeTPPS可部分恢复PP2A活性。

6. 6.

   治疗策略验证：PP2A特异性激活剂DT-061(SMAP)可显著抑制AKR1B10缺陷型CRC的肝转移，但对原发灶生长影响有限，提示其抗转移特异性。

7. 7.

   自我维持的恶性循环：c-Myc被证实直接结合AKR1B10启动子的-850~-861和-1422~-1433区域，在胃肠道癌症(非肝癌)中发挥转录抑制作用。

讨论与意义：

该研究系统揭示了AKR1B10作为PP2A内源性激活剂的双重分子机制，填补了代谢酶通过蛋白翻译后修饰调控磷酸酶活性的知识空白。临床相关性分析显示，AKR1B10^low/c-Myc^high/ITGB8^high三联标志物可有效预测CRC患者预后。研究提出的"还原酶活性-磷酸酶组装-致癌蛋白降解"调控轴，为理解肿瘤代谢重编程与表观调控的交叉对话提供新范式。

特别值得注意的是，AKR1B10^K125L突变体虽保留部分还原酶活性，但因丧失PP2Ac结合能力而完全丧失转移抑制功能，这一发现为开发靶向PP2A互作界面的抗癌药物提供精确靶点。鉴于PP2A在多种癌症中的广泛抑癌作用，该研究揭示的AKR1B10-PP2A调控机制可能具有跨癌种的普适性意义。研究团队建议针对AKR1B10低表达CRC患者开展PP2A激活剂的临床转化研究，这为克服CRC治疗耐药性提供了新的干预策略。