通过吗啉寡核苷酸介导的FOXP3剪接重编程肿瘤内调节性T细胞以增强癌症免疫治疗效果

来自Li团队的研究人员发现，通过吗啉寡核苷酸诱导FOXP3外显子2跳跃（产生FOXP3dE2亚型），可重编程调节性T细胞（Treg）功能，降低其免疫抑制活性并促进CD8+ T细胞抗肿瘤应答。该策略在小鼠模型和患者来源肿瘤类器官中均显示出显著疗效，为克服肿瘤免疫抑制提供了新思路。

　　

这项突破性研究揭示了调控FOXP3剪接变体的全新抗癌策略。作为调节性T细胞（T_reg）的关键转录因子，FOXP3存在两种主要亚型：包含外显子2的全长型（FOXP3^FL）和缺失外显子2的短亚型（FOXP3^dE2）。研究人员发现，在三阴性乳腺癌患者中，肿瘤组织内FOXP3^dE2 mRNA表达水平与患者生存期呈正相关。

通过构建仅表达FOXP3^dE2亚型的小鼠模型，研究团队观察到这些小鼠对多种肿瘤类型具有显著抵抗力。深入分析显示，肿瘤浸润的T_reg细胞在表达FOXP3^dE2时，其免疫抑制功能明显减弱，同时会分泌更多干扰素-γ（IFN-γ）等效应细胞因子，从而促进CD8⁺ T细胞的活化。

基于这一发现，研究人员设计出可诱导FOXP3外显子2跳跃的吗啉寡核苷酸（morpholino oligo）。这种创新疗法在小鼠肿瘤模型中成功抑制了肿瘤生长，更重要的是，在乳腺癌和结直肠癌患者的肿瘤类器官模型中，该处理显著增强了自体肿瘤浸润T细胞的杀伤能力。这些发现为通过调控T_reg细胞功能来解除肿瘤免疫抑制提供了重要理论依据和潜在治疗靶点。