黄酮醇类化合物在JC多瘤病毒感染治疗中的潜力：抑制病毒复制与传播的新策略

这篇研究揭示了黄酮醇类化合物（flavonols）包括槲皮素（quercetin）、杨梅素（myricetin）和非瑟酮（fisetin）对JC多瘤病毒（JCPyV）感染的显著抑制作用。通过体外实验证明，这些天然多酚物质能有效抑制病毒在胶质细胞（SVG-A和NHA）中的初始感染和已建立感染的扩散，尤其槲皮素和非瑟酮在感染后24小时仍能发挥作用。研究为目前缺乏特效药的进行性多灶性白质脑病（PML）提供了潜在治疗方向，其机制可能与调控PI3K/AKT/mTOR和NF-κB通路相关。

　　

ABSTRACT

JC多瘤病毒（JCPyV）是一种双链DNA病毒，可导致进行性多灶性白质脑病（PML），这是一种致死性脱髓鞘疾病。目前针对PML的治疗选择有限，主要依赖于免疫功能的恢复。研究发现，黄酮醇类化合物——特别是槲皮素、杨梅素和非瑟酮——能够显著减少JCPyV在人胶质细胞中的感染。此外，槲皮素和非瑟酮还能在已建立的感染中抑制病毒扩散，表明这些化合物具有作为抗病毒药物的治疗潜力。

IMPORTANCE

JCPyV在免疫抑制或免疫调节患者中导致高发病率与死亡率，但目前尚无获批的抗病毒药物。黄酮醇作为天然多酚化合物，能够拮抗JCPyV感染的相关通路，在胶质细胞系和正常人胶质细胞中表现出抑制病毒初始感染和扩散的能力，为JCPyV相关疾病提供了新的治疗范式。

INTRODUCTION

JCPyV通过粪-口途径传播，全球60-80%人群携带该病毒。在免疫抑制状态下，病毒可迁移至中枢神经系统（CNS），感染星形胶质细胞和少突胶质细胞，引发PML。当前治疗手段如抗逆转录病毒疗法（ART）和核苷类似物（如西多福韦）效果有限，部分药物甚至可能加重病毒载量。

MATERIALS AND METHODS

研究采用SV40转化的胶质细胞（SVG-A）和正常人星形胶质细胞（NHA），通过病毒毒性实验（Viral ToxGlo Assay）和间接免疫荧光法（检测VP1蛋白表达）评估黄酮醇的抗病毒效果。槲皮素、非瑟酮和杨梅素分别以剂量梯度（0.15625–20 μM）处理细胞，观察其对JCPyV感染（MOI=10）的抑制作用。

RESULTS

1. 1.

   黄酮醇抑制SVG-A和NHA细胞的JCPyV感染：三种化合物均能剂量依赖性降低病毒复制，槲皮素（IC₅₀=6.039 μM）和非瑟酮（IC₅₀=5.756 μM）效果显著。

2. 2.

   时间窗口效应：槲皮素和非瑟酮在感染前2小时至感染后24小时给药均有效，而杨梅素仅在感染初期（-2至0小时）有效。

3. 3.

   抑制已建立感染的病毒扩散：槲皮素和非瑟酮在感染24小时后给药，仍能显著减少SVG-A（3–9天）和NHA（5–15天）中的病毒传播，且细胞毒性可控。

DISCUSSION

黄酮醇的抗病毒机制可能涉及：

• •

  通路调控：抑制PI3K/AKT/mTOR促存活通路和NF-κB炎症通路，间接降低病毒转录。

• •

  抗氧化作用：缓解JCPyV感染引发的氧化应激（如HIF-α核转位）。

• •

  血脑屏障穿透性：已有研究表明槲皮素和非瑟酮可在体外和动物模型中穿透BBB，但人类数据仍需验证。

研究局限性在于黄酮醇的具体作用靶点尚未明确，且BBB穿透效率需进一步验证。然而，这些天然化合物为PML治疗提供了兼具抗病毒、抗炎和神经保护潜力的新策略。

ACKNOWLEDGMENTS

研究受美国国立卫生研究院（NIH R35 NS5271118）和布朗大学基金资助。