异基因造血干细胞移植治疗骨髓衰竭患者中VEXAS综合征的流行病学特征与临床结局

本研究针对VEXAS综合征（一种由UBA1基因体细胞突变引发的克隆性血液系统疾病）在骨髓衰竭（BMF）患者中的流行率和移植疗效展开多中心回顾性分析。研究人员通过高灵敏度多靶点实时PCR技术筛查1771例接受无关供者造血细胞移植（HCT）的日本患者，发现UBA1突变在总体队列中占比0.11%，在骨髓增生异常综合征（MDS）亚组达0.18%。研究首次报道移植后皮肤GVHD组织中残留UBA1突变克隆的现象，为这种兼具炎症和肿瘤特征的疾病提供了移植治疗的风险效益评估依据。

　　

当炎症遇上肿瘤：解码VEXAS综合征的移植治疗密码

在血液病领域，VEXAS综合征的发现犹如投下一枚震撼弹——这种由UBA1基因体细胞突变引发的疾病，巧妙地将自身炎症反应与骨髓衰竭（BMF）的特征融为一体。患者不仅承受着反复发热、皮肤血管炎等炎症风暴的折磨，还要面对进行性血细胞减少的威胁，更棘手的是约半数患者会进展为骨髓增生异常综合征（MDS）。这种"双重身份"使得传统免疫抑制剂治标不治本，而高强度化疗又风险过高。面对这个临床困局，异基因造血干细胞移植（HCT）能否成为破局之策？这正是日本学者Yoshitaka Zaimoku团队在《Clinical and Experimental Medicine》上试图解答的核心问题。

研究团队构建了迄今最大规模的VEXAS综合征移植队列，利用创新性的多靶点实时PCR技术（结合PNA探针 clamping和数字PCR定量），对1995-2020年间1771例接受无关供者HCT的BMF患者进行回溯性筛查。样本来源于日本造血细胞移植数据中心的存档标本，涵盖MDS、获得性BMF等五大类疾病。

主要研究结果

UBA1突变流行率

在1139例MDS患者中检出2例UBA1突变（p.Met41Val和p.Met41Leu），总体流行率0.18%，显著高于普通人群但低于既往报道。值得注意的是，这两例突变丰度（VAF）分别为1.5%和6.9%，提示化疗可能选择性清除突变克隆。

病例特征

补充报道的70岁男性病例（p.Met41Thr突变）呈现典型三联征：难治性发热、下肢结节性红斑和输血依赖性贫血。骨髓涂片显示粒红系前体细胞特征性空泡变性，皮肤活检见浅层血管周围淋巴细胞浸润。

移植结局

三例患者均采用氟达拉滨/白消安为基础方案：

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  病例1（48岁）移植后5个月死于特发性肺炎综合征

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  病例2（63岁）无复发存活28个月

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  病例3（70岁）虽实现血液嵌合，但皮肤GVHD组织中持续检出2.5% VAF的突变克隆，最终死于CMV视网膜炎和肺炎

技术突破

研究开发的检测方法可同时识别p.Met41Leu/Val/Thr三种突变，灵敏度达0.13%-1.0%，较传统Sanger测序提升10-100倍。通过野生型PNA探针抑制和锁核酸（LNA）探针富集，实现对福尔马林固定组织的突变分析。

结论与展望

这项研究确立了HCT在VEXAS综合征中的"高风险高回报"定位：虽然可能根治疾病，但移植相关死亡率高达67%。特别值得注意的是，研究者首次发现UBA1突变克隆可在皮肤等组织形成"避难所"，这为解释移植后并发症提供了新视角——残留突变细胞可能通过持续分泌促炎因子，诱发GVHD样反应或器官损伤。

未来研究需聚焦三个维度：优化移植时机选择（推荐在器官功能代偿期进行）、开发靶向组织残留克隆的辅助疗法（如JAK抑制剂联合方案）、建立更精准的风险分层模型。正如研究者强调，这种"炎症-肿瘤"跨界疾病正迫使临床医生重新审视传统治疗范式的边界。