乳酸信号传导新机制：AARS1/2作为代谢传感器和乳酰转移酶调控cGAS-STING先天免疫通路

本研究揭示了乳酸代谢与先天免疫调控的分子桥梁：Li等发现丙氨酰-tRNA合成酶AARS1/2能感知L-乳酸并通过ATP依赖的双步反应催化蛋白质乳酰化修饰（Kla），其中AARS2介导的cGAS乳酰化会抑制其DNA结合能力与cGAMP合成，从而削弱抗病毒免疫应答。该研究不仅解析了肿瘤微环境中乳酸驱动免疫逃逸的新机制，还首次发现焦虑相关免疫抑制与cGAS乳酰化的关联，为代谢-免疫交叉调控提供了全新治疗靶点。

　　

乳酸：从代谢废物到免疫调控者的华丽转身

在肿瘤微环境中，乳酸长期被视为无用的代谢终产物。然而近年研究发现，这种"废物"竟能通过组蛋白乳酰化修饰（Kla）直接调控基因表达，成为连接代谢与表观遗传的关键分子。更令人惊讶的是，乳酸水平升高与病毒感染、肿瘤进展密切相关，但其抑制先天免疫的具体机制始终成谜。Li等发表在《Molecular Biomedicine》的研究犹如拨云见日，首次揭示丙氨酰-tRNA合成酶AARS1/2的双重身份——它们不仅是蛋白质翻译的"质检员"，更是感知乳酸浓度并催化Kla修饰的"代谢哨兵"。

关键技术方法

研究团队采用全基因组gRNA筛选锁定AARS1/2为关键调控因子，通过遗传密码扩展系统实现cGAS位点特异性乳酰化修饰。利用蛋白质组学分析L-乳酸诱导的全局Kla修饰谱，结合微尺度热泳动法测定cGAS-DNA结合亲和力。采用骨髓特异性Mct1敲除小鼠（Lyz2-cre⁺Mct1^fl/fl）和野生型对照，通过HSV-1感染模型验证乳酸-MCT1-AARS2-cGAS轴的功能。使用共聚焦显微镜观察cGAS乳酰化对液液相分离（LLPS）的影响。

主要研究结果

1. 乳酸通过MCT1抑制先天免疫

• 临床数据显示：人巨细胞病毒（HCMV）感染者的血清乳酸水平与cGAMP/IFNβ呈显著负相关

• 机制验证：MCT1抑制剂ARC155858或AZD3965可逆转乳酸对HSV-1诱导的cGAMP合成的抑制

• 动物实验：野生型小鼠腹腔注射乳酸钠（NaLac）后HSV-1病毒载量升高，而Mct1敲除鼠无此现象

2. AARS1/2的双功能酶机制

• 酶活鉴定：AARS2通过ATP依赖的两步反应催化Kla——先激活L-乳酸生成乳酸-AMP，再将乳酰基转移至靶蛋白赖氨酸

• 结构证据：AARS1虽不乳酰化cGAS，但可乳酰化p53等蛋白促进肿瘤发生

3. 乳酰化对cGAS的精准调控

• 相分离分析：未修饰cGAS（non-Lac）与DNA形成大而可逆的液滴，乳酰化cGAS（Lac）则产生空洞状二聚体

• 功能后果：Kla修饰使cGAS对线粒体DNA的识别能力下降，导致焦虑状态下免疫监视功能受损

研究结论与意义

该研究建立了"乳酸-MCT1-AARS2-cGAS"的完整信号轴，阐明代谢物通过非经典翻译后修饰调控免疫的范式。特别值得注意的是：

1. 1.

   治疗价值：MCT1抑制剂可逆转乳酸介导的免疫抑制，为肿瘤免疫治疗提供新策略

2. 2.

   机制创新：发现AARS家族蛋白的"兼职"功能，拓展了对氨基酸tRNA合成酶的认识边界

3. 3.

   疾病关联：首次将焦虑相关免疫缺陷与cGAS乳酰化关联，为神经-免疫代谢研究开辟新方向

   这项研究犹如打开潘多拉魔盒，提示我们：那些曾被忽视的代谢中间产物，或许正以意想不到的方式重塑着生命活动的调控蓝图。