综述：免疫与血管功能在心脏代谢性疾病中的作用：性别差异与肠促胰岛素治疗的相互影响

这篇综述深入探讨了心脏代谢性疾病（CMD）中血管功能障碍与免疫失调的相互作用机制，特别聚焦于性别差异对肠促胰岛素（GLP-1/GIP）治疗的影响。文章系统分析了内皮细胞（EC）代谢异常、免疫细胞（如M1/M2巨噬细胞和Th17/Treg平衡）的炎症调控，以及性激素通过基因组/非基因组途径调节eNOS活性的分子机制，为优化基于肠促胰岛素的个体化治疗提供了重要见解。

　　

免疫与血管功能的交响曲：当心脏代谢疾病遇上性别差异

引言

心脏代谢疾病（CMD）是代谢紊乱与心血管疾病的致命组合，其核心病理特征包括内皮功能障碍和慢性低度炎症。最新研究发现，性别差异通过性激素和染色体机制深刻影响着疾病进程，而新兴的肠促胰岛素疗法（GLP-1/GIP）正在改写治疗格局。

分子机制：从生理到病理

内皮细胞的双面人生

健康的内皮细胞（EC）如同精密的代谢传感器，通过糖酵解产生ATP，同时通过磷酸戊糖途径生成NADPH维持氧化还原平衡。关键分子eNOS将L-精氨酸转化为NO，介导血管舒张。但在高糖高脂环境下，EC发生代谢重编程——糖酵解受阻导致NADPH减少，ROS堆积引发eNOS解偶联，最终形成"功能障碍-炎症"的恶性循环。

免疫细胞的代谢之舞

巨噬细胞在CMD中呈现M1/M2表型失衡：M1型通过TNF-α、IL-6促进炎症，而M2型通过精氨酸酶-1、IL-10发挥保护作用。CD4⁺ T细胞则上演着Th1/Th2和Th17/Treg的平衡游戏：Th17通过IL-17促进盐敏感型高血压，而Treg通过TGF-β维持免疫耐受。有趣的是，这些免疫细胞的命运与其代谢状态紧密相连——促炎表型依赖糖酵解，而抗炎表型偏好脂肪酸氧化。

性别差异：生物学中的阴阳平衡

性激素的精准调控

17β-雌二醇在生理浓度下通过ERα/ERβ增强eNOS活性，降低VCAM-1表达，但作用具有"黄金浓度"——超高浓度反而促进炎症。雄激素则展现出更复杂的双相效应：生理剂量睾酮（≤100nM）通过AR抑制NFκB，而超生理剂量（400nM）却激活VCAM-1。这种精细调控解释了为何绝经后女性失去雌激素保护后CMD风险陡增。

染色体与表观遗传的暗流

X染色体携带TLR7等免疫相关基因，而Y染色体缺失与免疫衰老相关。表观遗传学发现男性内皮细胞中胱硫醚γ-裂解酶（CSE）基因高度甲基化，导致血管舒张介质H₂S合成减少。这些发现揭示了超越性激素的性别本质差异。

肠促胰岛素：代谢调控的多面手

GLP-1的血管保护三部曲

1）通过cAMP/PKA激活eNOS，改善NO生物利用度

2）抑制AGE-RAGE轴，减少VCAM-1表达

3）促进胆固醇逆向转运（通过ABCA1上调）

而GIP的作用则存在"血管区位差异"——在肝动脉促进ET-1分泌，在脐静脉却增强NO产生。

免疫代谢的重编程

GLP-1R激动剂将巨噬细胞从糖酵解驱动的M1型推向氧化磷酸化的M2型，同时抑制Th17增殖（降低IL-17分泌达40%）。临床数据显示，12周GLP-1治疗可使hs-CRP水平降低35%，这与其调控CD4⁺ T细胞线粒体功能密切相关。

性别与治疗的化学反应

雌激素的协同效应

在月经黄体期，女性GLP-1分泌量增加2倍，这与孕酮水平呈正相关。基因工程小鼠实验揭示，雌激素通过GPER-1快速激活肠道L细胞，而通过ERβ调控胰腺α细胞。更惊人的是，GLP-1-雌激素偶联物在中枢神经系统产生"1+1>2"的厌食效应，使女性患者体重多下降15%。

雄激素的双向调节

transgender医学研究揭示有趣现象：女性转为男性（睾酮治疗）后胰岛素敏感性提升，而男性转为女性（雌激素治疗）却出现胰岛素抵抗。这可能与DHT增强β细胞GLP-1R信号传导有关，但具体机制仍需解密。

展望：破解个体化治疗的密码

当前临床监测存在两大盲区：1）仅用hs-CRP和FMD评估免疫/血管功能；2）忽视激素周期对药效影响。未来研究需要整合四核心基因型（FCG）动物模型和单细胞代谢组学，特别是在T细胞-内皮细胞互作层面探索性别特异性机制。正如SURPASS-2试验提示，女性对tirzepatide的血糖改善应答更优（HbA1c降幅多0.3%），这为"精准医学"时代提供了重要线索。