综述：适合与不适合强化治疗的新诊断急性髓系白血病患者的治疗选择更新

这篇综述系统性地总结了急性髓系白血病（AML）治疗领域的最新进展，重点探讨了基于下一代测序（NGS）和细胞遗传学诊断的个体化治疗策略。文章详细分析了适合（fit）与不适合（unfit）强化治疗患者的不同方案，包括7+3方案、靶向药物（如FLT3抑制剂、IDH1/2抑制剂、menin抑制剂）以及去甲基化药物（HMA）联合BCL-2抑制剂（venetoclax）等创新疗法，为临床实践提供了重要参考。

　　

引言

急性髓系白血病（AML）是一种临床异质性疾病，其特征是骨髓中克隆性髓系祖细胞不受控制的增殖，伴随成熟和分化阻滞。在美国，AML约占新发白血病病例的20-25%，预计2025年将有22,010例新发病例。新诊断AML患者的预后主要取决于导致肿瘤发生的细胞遗传学异常以及患者因年龄和合并症对强化化疗的耐受能力。

适合强化治疗患者的治疗选择

无靶向基因异常的AML

自1973年首次使用以来，7+3方案（连续7天阿糖胞苷输注加3天蒽环类药物）一直是适合强化治疗AML患者的诱导治疗基础方案。近期研究显示其总缓解率（ORR）约为70-75%，3年无事件生存率（EFS）为35-50%，3年总生存率（OS）为50-60%。

吉妥珠单抗奥佐米星（GO）是一种抗CD33单抗与卡奇霉素衍生物的抗体药物偶联物。虽然早期研究显示其可能增加静脉闭塞性疾病（VOD）风险，但后续研究发现其在核心结合因子AML（CBF-AML）患者中具有显著获益。目前NCCN指南推荐将7+3+GO用于预计不会在首次完全缓解（CR1）期接受异基因造血干细胞移植（HSCT）的CD33阳性CBF-AML患者。

CPX-351是一种7+3的双药脂质体制剂，给药方式更为便捷。研究显示其在继发性AML（sAML）患者中优于传统7+3方案，中位OS分别为9.56个月和5.95个月。目前NCCN推荐CPX-351作为年龄>60岁适合强化化疗的sAML患者的优选诱导方案。

FLAG/CLAG-M为基础的方案

氟达拉滨（fludarabine）是一种嘌呤类似物抗代谢化疗药物，可通过增加脱氧胞苷激酶活性来增强阿糖胞苷的细胞毒性。FLAG方案（氟达拉滨、阿糖胞苷和G-CSF）在CBF-AML中显示出良好效果。FLAG-IDA（加用伊达比星）方案在III期研究中显示较ADE方案降低复发风险（38% vs 55%）。CLAG-M方案（克拉屈滨、阿糖胞苷、G-CSF和米托蒽醌）在初治和复发/难治性AML中也显示出与7+3相似的完全缓解率（71%）。

FLT3突变AML

FLT3突变在AML中约占三分之一，包括FLT3内部串联重复（FLT3-ITD）和酪氨酸激酶结构域突变（FLT3-TKD）。目前有三种FLT3抑制剂获批用于AML：

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  米哚妥林（midostaurin）：RATIFY研究显示其联合7+3方案使中位OS从25.6个月延长至74.7个月

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  奎扎替尼（quizartinib）：QuANTUM-First研究显示其使FLT3-ITD突变AML患者的中位OS从15.1个月延长至31.9个月

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  吉瑞替尼（gilteritinib）：在复发/难治性FLT3突变AML中已确立疗效，初治患者的研究数据也显示良好前景

IDH1/2突变AML

IDH1/2突变导致α-酮戊二酸转化为2-羟基戊二酸（2HG）的异常代谢产物积累，引起表观遗传学改变和髓系分化阻滞。针对这些突变的口服小分子抑制剂包括：

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  艾伏尼布（ivosidenib，IDH1抑制剂）

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  奥拉西尼布（olutasidenib，IDH1抑制剂）

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  恩西地平（enasidenib，IDH2抑制剂）

这些药物目前主要应用于不适合强化化疗的新诊断患者和复发/难治性疾病患者，但作为一线治疗的临床研究正在进行中。

KMT2A重排和/或NPM1突变AML

KMT2A重排见于约10%的急性白血病，NPM1突变则见于约30%的AML。这些异常通过menin相互作用导致髓系分化阻滞。目前有多种menin抑制剂正在研发中，其中revumenib已获FDA批准用于复发/难治性KMT2A重排AML。早期数据显示其在初治患者中联合7+3或HMA/ven方案具有显著活性。

不适合强化治疗患者的治疗选择

无靶向基因异常的AML

对于老年和不适合强化化疗的患者，传统治疗选择有限。低剂量阿糖胞苷（LDAC）的历史缓解率约为31%。目前主要治疗方案包括：

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  LDAC联合glasdegib（hedgehog通路抑制剂）：中位OS 8.3个月 vs 4.3个月

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  LDAC联合venetoclax：中位OS 8.4个月 vs 4.1个月

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  去甲基化药物（HMA）单药：阿扎胞苷（azacitidine）中位OS 24.5个月 vs 16.0个月

HMA/Venetoclax为基础的方案

VIALE-A研究确立了阿扎胞苷联合venetoclax（aza/ven）作为不适合强化化疗AML患者的标准治疗方案，中位OS为14.7个月 vs 9.6个月，复合完全缓解率（CRc）为66.4% vs 28.3%。口服地西他滨/cedazuridine联合venetoclax的全口服方案也显示出64%的ORR。

FLT3突变AML

LACEWING研究比较了阿扎胞苷联合吉瑞替尼（aza/gilt）与阿扎胞苷单药，虽然总体生存无显著差异，但在高等位基因负荷（等位基因比率>0.5）亚组中观察到生存优势（10.68个月 vs 4.34个月）。MD Anderson的研究显示阿扎胞苷、venetoclax和吉瑞替尼三药联合方案的CRc率达96%。

IDH1/2突变AML

阿扎胞苷联合艾伏尼布（aza/ivo）的III期研究显示中位OS为24.0个月 vs 7.9个月。阿扎胞苷联合恩西地平（aza/ena）的II期研究显示CRc率为66%，中位OS为22.0个月。

KMT2A重排和/或NPM1突变AML

小规模研究显示revumenib联合HMA/ven方案在初治患者中具有显著活性，13例患者全部获得客观缓解，其中10例达到CR。口服地西他滨/cedazuridine、venetoclax和revumenib的全口服方案也显示出良好前景。

结论

AML的治疗方案因患者是否适合强化化疗而差异显著。随着NGS和靶向治疗的进步，个体化治疗策略正在改变AML的治疗格局。HMA/ven方案在不适合强化化疗患者中的成功正在挑战传统7+3方案的地位。FLT3、IDH1/2和menin抑制剂等靶向药物的发展为特定分子亚型患者提供了新的治疗选择。未来需要更多研究来确定最佳治疗顺序和组合策略，同时探索这些靶向药物在移植后维持治疗中的应用价值。