SYHA1813靶向抑制VEGFR/CSF1R治疗复发高级别胶质瘤的I期临床研究：突破血脑屏障的双通路协同抗瘤新策略

本研究首次报道了新型VEGFR/CSF1R双靶点抑制剂SYHA1813在复发高级别胶质瘤（HGG）患者中的I期临床试验结果。该多中心开放标签研究显示，SYHA1813在64例患者中展现出18.8%的客观缓解率（ORR）和51.6%的疾病控制率（DCR），中位无进展生存期（PFS）达2.8个月，中位总生存期（OS）达15.1个月。特别在胶质母细胞瘤（GBM）亚组中，药物穿透血脑屏障（BBB）的能力（脑脊液/游离血浆浓度比0.30-1.27）与可控的安全性特征（3级及以上治疗相关不良事件发生率40.6%）为其后续开发奠定基础。

　　

1 引言

高级别胶质瘤（HGG）作为中枢神经系统最具侵袭性的肿瘤，其治疗面临巨大挑战。胶质母细胞瘤（GBM）占所有弥漫性胶质瘤的70%-75%，标准治疗后中位生存期仅15个月。肿瘤异常血管生成（通过VEGF通路）与富含肿瘤相关巨噬细胞（TAM，依赖CSF1R信号）的微环境构成治疗关键靶点。SYHA1813作为新型口服多激酶抑制剂，临床前研究证实其可同时阻断VEGFR1-3和CSF1R，在免疫健全/缺陷小鼠模型中均显示抗瘤活性，并能穿透血脑屏障延长荷瘤小鼠生存期。

2 患者与方法

这项多中心I期研究纳入64例经组织学确认的复发HGG患者（中位年龄49岁），采用剂量递增（5-30 mg/日）设计。主要终点包括安全性、药代动力学（PK）和初步疗效。通过脑脊液采样验证药物BBB穿透性，采用RANO标准评估肿瘤反应。

3 结果

3.1 安全性特征

92.2%患者出现治疗相关不良事件（TRAE），3级以上占40.6%。最常见TRAE为高血压（46.9%，3级23.4%）和血小板减少（32.8%，3级7.8%），呈现剂量依赖性。未发生5级TRAE。

3.2 抗瘤活性

全组中位PFS 2.8个月（PFS-6率22.5%），中位OS 15.1个月（OS-12率63.3%）。38例GBM患者数据尤为突出：ORR 18.4%，中位PFS 4.1个月，中位OS 13.0个月。值得注意的是，9例既往接受抗血管治疗（含5例贝伐珠单抗）患者中仍观察到1例PR和3例SD。

3.3 药代动力学突破

10例患者的脑脊液检测显示SYHA1813稳定分布，脑脊液/游离血浆浓度比达0.30-1.27，证实其BBB穿透能力。20 mg/日被确定为II期推荐剂量（RP2D）。

4 讨论

相比已获批的VEGFR抑制剂瑞戈非尼（REGOMA研究PFS-6仅16.9%），SYHA1813展现出更优的OS获益趋势（13.0 vs 7.4个月）。其双通路机制通过：①抑制VEGFR阻断肿瘤血管生成；②调控CSF1R重塑免疫抑制性TAM。独特的BBB穿透特性克服了抗体类药物（如贝伐珠单抗）的递送障碍。

研究局限性包括样本量较小和缺乏随机对照，但为复发GBM患者提供了潜在更优选择。目前SYHA1813在复发高级别脑膜瘤的20 mg/日剂量研究正在进行中，后续需开展更大规模试验验证其疗效生物标志物。

5 结论

SYHA1813作为首个靶向VEGFR/CSF1R的双通路抑制剂，在复发HGG尤其是GBM中展现出具有临床意义的生存获益和可控安全性。其穿透BBB的能力与对贝伐珠单抗耐药患者的潜在疗效，为神经肿瘤领域提供了新的治疗选择。