Ms4a4a缺陷通过促进Aβ清除改善淀粉样斑块病理——阿尔茨海默病治疗新靶点

这篇研究揭示了微胶质细胞富集基因MS4A4A在阿尔茨海默病（AD）中的保护性机制。通过构建Ms4a4a缺陷的5xFAD小鼠模型，发现该基因缺失可降低脑间质液（ISF）中Aβ稳态水平，缩短其半衰期，并促使老年小鼠形成更致密的斑块。机制研究表明，Ms4a4a缺陷微胶质细胞呈现促炎表型，上调基质金属蛋白酶9（MMP-9）表达，从而增强Aβ降解能力。人类AD保护性变异rs1582763携带者同样显示脑脊液MMP-9水平升高，为靶向MS4A4A的AD治疗策略提供了理论依据。

　　

1 背景

全基因组关联研究（GWAS）发现微胶质细胞富集基因MS4A4A是阿尔茨海默病（AD）的风险调节因子。该基因常见变异影响AD易感性、基因表达、髓系细胞触发受体2（TREM2）信号传导和微胶质细胞转录状态，但其功能机制尚不明确。MS4A4A作为四跨膜蛋白在髓系细胞中高表达，外周研究表明其通过酪氨酸蛋白激酶KIT循环和TREM2共定位参与免疫调节。

2 方法

研究团队利用CRISPR/Cas9技术构建了全球性Ms4a4a敲除小鼠，并与5xFAD淀粉样沉积模型杂交。通过微透析技术监测脑间质液（ISF）Aβ动态，采用免疫组化定量斑块负荷，结合流式细胞术分析微胶质细胞表型。人类队列研究分析了3506例脑脊液样本中MMP-9水平与MS4A4A基因型的关联。

3 结果

3.1 Aβ代谢改变

8周龄小鼠ISF检测显示，Ms4a4a缺陷使Aβ稳态水平降低34%，半衰期缩短25%（1.16小时→0.87小时）。这种变化独立于淀粉样前体蛋白（APP）加工过程，年轻小鼠的APP及其C端片段（CTF）水平未受影响。

3.2 斑块病理改善

6月龄小鼠海马区斑块负荷减少28%，平均斑块尺寸缩小22%。值得注意的是，X-34染色显示斑块核心占比增加35%，表明纤维化程度更高。这种致密化结构可能降低周边毒性Aβ寡聚体的扩散。

3.3 微胶质细胞表型转换

流式分析揭示CD86⁺促炎微胶质细胞比例增加2.1倍，Cxcr4^hi亚群升高1.8倍。但与传统AD风险基因（如TREM2）不同，Ms4a4a缺失不影响斑块周围微胶质细胞募集，CD68⁺活化微胶质细胞数量保持稳定。

3.4 降解酶调控

蛋白质印迹显示RAB可溶组分中MMP-9水平升高3.7倍，而胰岛素降解酶（IDE）和脑啡肽酶（NEP）无变化。人类数据验证：携带保护性变异rs1582763（A等位基因）个体的脑脊液MMP-9水平显著高于非携带者（P<0.001），而风险变异rs6591561（G等位基因）携带者呈现相反趋势。

4 讨论

本研究首次阐明MS4A4A通过"促炎转换-MMP-9上调"双通路促进Aβ清除的机制。与TREM2等基因主要调控微胶质细胞趋化不同，MS4A4A侧重调节降解能力，这为AD治疗提供了差异化靶点。值得注意的是，老年Ms4a4a缺陷小鼠还表现出APP-CTF片段减少，提示该基因可能参与晚期APP代谢调控。

5 结论

MS4A4A缺陷通过增强MMP-9介导的Aβ降解，形成更致密的斑块结构并降低总体负荷。这些发现不仅解释了保护性遗传变异的作用机制，更为开发微胶质细胞靶向疗法提供了新思路——通过抑制MS4A4A或增强MMP-9活性来改善AD病理进程。